Decisivo l’incontro del ricercatore Nicola Brunetti-Pierri con Giorgio, un bambino senza diagnosi, che è stato tra i protagonisti lo scorso anno della campagna sul ritorno a scuola di Fondazione Telethon.
Un team internazionale di ricercatori di nove diversi paesi coordinato dall’Istituto Telethon di genetica e medicina (Tigem) di Napoli ha descritto per la prima volta su Genetics in Medicine, rivista di riferimento dei medici genetisti americani, una nuova sindrome genetica dalle caratteristiche peculiari: la blefarofimosi, un’anomalia delle palpebre che conferisce un taglio a mandorla degli occhi, e una disabilità intellettiva di grado variabile. Da qui l’acronimo inglese BIS che definisce la nuova sindrome, ma che sta anche a indicare come questa sia la “seconda puntata”, il “bis” di una storia partita da lontano.
È il novembre del 2017 infatti quando Gerarda Cappuccio e Nicola Brunetti-Pierri, pediatri presso il policlinico universitario di Napoli, identificano un difetto genetico assolutamente nuovo. Nicola Brunetti-Pierri è anche ricercatore del Tigem di Pozzuoli, dove con Gerarda Cappuccio fa parte del programma Telethon per le malattie senza diagnosi, avviato nel 2015 e basato sull’applicazione di tecniche di sequenziamento del DNA di nuova generazione. La storia comincia con Giorgio, un bambino di 6 giunto alla loro attenzione dopo numerosi e irrisolti tentativi di dare un nome al ritardo dello sviluppo e difficoltà nel linguaggio.
Inserito nel programma, il bambino è risultato portatore di una mutazione a carico di un particolare gene, SMARCA2, già noto ai genetisti dal 1993 perché responsabile quando difettoso di una rara sindrome nota come sindrome di Nicolaides-Baraitser. «Tuttavia - spiega Brunetti-Pierri - il quadro clinico del bambino che avevamo davanti non era del tutto sovrapponibile a quello della sindrome nota. Non aveva mai avuto crisi epilettiche, che invece sono abbastanza frequenti nella Nicolaides-Baraitser, e anche l’aspetto era decisamente diverso. Eppure il gene mutato era lo stesso e fino a quel momento non era stato associato ad altre patologie; tuttavia, la mutazione si trovava in una regione diversa da quella comunemente interessata nella Nicolaides-Baraitser e forse questo poteva spiegare le differenze osservate a livello clinico. L’unico modo per trovare una risposta era andare alla ricerca di altri casi simili, naturalmente allargando il campo a livello internazionale: di fronte a sindromi così rare è impensabile che uno stesso clinico veda più di un caso nel corso della sua carriera».
Cappuccio e Brunetti-Pierri iniziano così a contattare un collega olandese che è tra i massimi esperti della sindrome di Nicolaides-Baraitser: anche lui in effetti ha a sua volta visto un caso “anomalo” come quello napoletano. Inoltre, grazie a dei database internazionali che raccolgono in forma anonima i dati genetici di migliaia di pazienti che presentano mutazioni “in cerca d’autore”, ancora non associate cioè a una specifica malattia, i ricercatori riescono a mettere insieme 14 casi di pazienti con mutazioni nel gene SMARCA2 e un quadro clinico simile, caratterizzato da ritardo dello sviluppo e una conformazione particolare delle palpebre: tra questi, quello di Alex e Dylan, gemelli di Birmingham.
«Vedere le loro foto dei 14 pazienti affiancate è stato abbastanza impressionante».
Gerarda Cappuccio, pediatra
«Si assomigliavano tantissimo tra loro - commenta Gerarda Cappuccio - pur venendo dalle aree più distanti del mondo: Italia, Francia, Portogallo, Regno Unito, Repubblica Ceca, Olanda, Stati Uniti, Giappone, Canada. Un’ulteriore conferma che la “somiglianza” osservata visivamente riflettesse effettivamente quella genetica è arrivata anche dal software Face to gene, che consente ai noi genetisti di correlare le caratteristiche facciali a specifiche sindromi e consolidare le diagnosi. Parallelamente, gli esperimenti fatti in laboratorio hanno dimostrato che le mutazioni osservate in questi 14 pazienti non solo erano effettivamente in regioni specifiche del gene SMARCA2, ma si traducevano anche in alterazioni funzionali diverse rispetto alle mutazioni che causano la sindrome di Nicolaides-Baraitser, consolidando la nostra ipotesi di trovarci di fronte a una sindrome nuova».
