Vie intracellulari di segnale che controllano la crescita e il tipo delle fibre muscolari come possibili bersagli per la terapia delle distrofie muscolari. Studio delle vie di segnale Akt-FoxO e calcineurina-NFAT

E possibile che la terapia genica e cellulare portino un giorno alla cura delle distrofie muscolari, tuttavia occorre superare seri problemi prima che lapplicazione clinica di queste terapie diventi una realta'. Percio' e' giustificato ricercare vie alternative per ridurre la degenerazione e favorire la rigenerazione dei muscoli distrofici. Nel topo mdx, un modello animale della Distrofia Muscolare di Duchenne, si e' ottenuto recentemente un miglioramento della patologia stimolando la crescita muscolare, sia inducendo regolatori positivi della crescita, come il fattore di crescita insulino-simile (IGF-1), sia inibendo regolatori negativi della crescita, come la miostatina. Un progresso in questa direzione richiede tuttavia una migliore comprensione delle vie intracellulari di segnale che controllano la crescita muscolare, come la kinasi AKT che media leffetto di IGF-1, e i suoi effettori, in particolare i fattori di trascrizione della famiglia FOXO. Questo progetto si propone appunto di definire il ruolo della via AKT-FOXO nel muscolo, di determinare se FOXO e' implicato nella degenerazione muscolare e se inibendo lazione di FOXO si puo' migliorare la patologia in diversi modelli di distrofia muscolare. E stato anche riportato che un cambiamento del tipo di fibra muscolare dal tipo glicolitico/rapido al tipo ossidativo/lento indotto dalla calcineurina riduce la patologia distrofica, probabilmente grazie allinduzione della utrofina A, che puo' compensare il difetto di distrofina. Intendiamo percio' definire il ruolo della calcineurina e dei suoi effettori a valle, i particolare i fattori di trascrizione della famiglia NFAT, nella crescita muscolare e nella specificazione dei tipi di fibre. Studieremo poi se la patologia puo' essere ridotta dalla espressione di forme attive di NFAT nei muscoli distrofici. Dunque lobiettivo finale di questo progetto e' lidentificazione di nuovi potenziali bersagli terapeutici per prevenire la progressione della distrofia muscolare.