Un modello animale per sviluppare strategie terapeutiche per la distrofia muscolare facio-scapolo-omerale (FSHD)

Lo scopo di questo progetto è la comprensione del meccanismo molecolare della distrofia muscolare facio-scapolo-omerale (FSHD) al fine di sviluppare efficaci approcci terapeutici. La FSHD è la terza più comune malattia ereditaria del muscolo ed è caratterizzata dal progressivo indebolimento e perdita di specifici muscoli scheletrici. Purtroppo al momento non esiste alcuna terapia o cura per la FSHD. La FSHD è associata alla perdita di un frammento di DNA sul cromosoma 4. Questo frammento si chiama D4Z4 ed è ripetuto numerose volte ad una delle estremità del cromosoma 4. All’origine dei nostri studi c’è stata l’ipotesi che D4Z4 regoli l’attività dei geni nelle sue vicinanze. In effetti, le nostre analisi hanno evidenziato che nei pazienti affetti da FSHD c’è una sovrapproduzione delle proteine codificate dai geni vicini a D4Z4. In particolare, l’aumentata produzione avviene specificamente nei muscoli dei pazienti FSHD spiegando il fatto che la FSHD è principalmente una malattia muscolare. Per comprendere il meccanismo alla base della FSHD abbiamo studiato le interazioni tra D4Z4 e proteine presenti nel nucleo delle cellule. Abbiamo scoperto che un complesso di tre proteine si attacca ad una particolare regione di D4Z4 e spegne la produzione delle proteine codificate dai geni vicini a D4Z4. Recentemente, allo scopo di riprodurre in un animale le stesse condizioni osservate nei pazienti FSHD, abbiamo generato topi caratterizzati dalla sovrapproduzione delle stesse proteine che sono aumentate nei pazienti FSHD. Topi con aumentata produzione di una proteina chiamata FRG1 presentano una serie di caratteristiche in comune ai pazienti FSHD. Sulla base di questi risultati proponiamo che la perdita di D4Z4 causa la sovrapproduzione di FRG1 e questo conduce alla FSHD. Stiamo continuando lo studio del nostro modello animale per comprendere quali sono i processi alterati nei muscoli dei pazienti affetti da FSHD e per testare l’efficacia di possibili approcci terapeutici.