Basi molecolari della sindrome da geni contigui AMME (A= Alport, M = ritardo mentale, M = ipoplasia mediofaciale, E = ellissocitosi) e correlazione singolo gene-singolo fenotipo.

Recentemente abbiamo descritto una nuova sindrome da geni contigui dovuta alla delezione di un tratto del braccio lungo del cromosoma X (Xq22.3), che provoca, nei maschi, anomalie complesse che includono Alport (A), ritardo mentale (M), ipoplasia mediofaciale (M) e ellissocitosi (E): per tale motivo e' stata chiamata sindrome AMME. Un finanziamento Telethon precedente (E536) aveva permesso di definire la regione critica e di indentificavi 4 geni. Lo scopo principale di questo nuovo progetto e' quello di completare l'identificazione di geni nella regione critica e di analizzare la funzione dei geni deleti al fine di associare la delezione del singolo gene con il singolo effetto fenotipico. Inoltre, pianifichiamo di cercare ulteriori famiglie con tale tipo di delezione; il ritrovamento delle quali contribuira' alla correlazione genotipo-fenotipo e permettera' di stabilire la frequenza della malattia AMME nella popolazione. Al fine di capire quale dei geni deleti e' quello responsabile del ritardo mentale, verra' effettuata analisi di mutazione in pazienti con ritardo mentale. Per comprendere meglio la funzione di ciascuna proteina programmiamo di definirne l'esatta localizzazione intracellulare e la distribuzione tissutale attraverso esperimenti di espressione e di elettrofisiologia. Una strategia piu' diretta e' quella dell'analisi funzionale dei geni in vivo usando un modello murino. Abbiamo generato un topo che presenta la delezione del gene Kcne1l , un gene candidato per ritardo mentale e/o anomalie cardiache. I topi deleti per Kcne1l saranno esaminati al fine di stabilire l'effetto della mancanza del gene Kcne1l in vivo. Inoltre, programmiamo di generare nel topo delezioni simili a quella presente nei pazienti AMME usando una tecnologia innovativa di "ingegneria cromosomica". Con questo approccio saremo in grado di dissezionare la sindrome AMME e ottenere mutanti di topo che saranno usati per studiare la patologia dei tessuti affetti nella sindrome.