Un gene, due malattie: il ruolo patologico del gene IGLV1-44 nell’amiloidosi da catene leggere e nella sindrome POEMS

Questo progetto è stato approvato per il finanziamento - è ancora in corso la procedura di attivazione amministrativa 

Questo progetto è stato finanziato grazie al Bando Congiunto Fondazione Cariplo e Fondazione Telethon 2023 

Il gene IGLV1-44 codifica per le catene leggere immunoglobuliniche (CL), componenti fondamentali degli anticorpi. Come tutti i geni delle immunoglobuline, IGLV1-44 può accumulare mutazioni, con conseguente produzione di CL IGLV1-44 con composizione variabile (definita come ‘sequenza della CL’). In presenza di un tumore che produce anticorpi, CL IGLV1-44 recanti una specifica sequenza possono accumularsi nel sangue a livelli anormali. Se le CL IGLV1-44 di un dato paziente risultano instabili a causa della loro sequenza, esse possono aggregare e causare amiloidosi da catene leggere (AL) con gravi forme cardiache. L’abbondante presenza nel sangue di CL IGLV1-44 recanti altri tipi di sequenza può invece associarsi alla sindrome POEMS, un altro tumore raro. In entrambe le malattie le CL circolanti sono ritenute altamente tossiche e responsabili di danni d’organo potenzialmente fatali. Al momento non conosciamo quali specifiche sequenze delle CL IGLV1-44 possano causare AL o POEMS, e ciò ostacola una diagnosi precoce. Inoltre, non è disponibile un trattamento che blocchi la tossicità responsabile del danno d’organo tipico di ciascuna di queste due malattie. Questo progetto si propone di colmare queste carenze. Utilizzando il più grande database di sequenze di CL IGLV1-44 patologiche, un’analisi bioinformatica consentirà di individuare le caratteristiche responsabili della loro tossicità. Queste CL saranno prodotte in laboratorio e studiate nel dettaglio in modelli cellulari e animali per verificarne tossicità, anche in seguito a modifiche nelle caratteristiche associate. Questi esperimenti consentiranno di individuare le peculiarità delle CL IGLV1-44 responsabili di AL e POEMS. Inoltre, questo progetto consentirà di sviluppare delle proteine con potenziale terapeutico (nanobodies) capaci di riconoscere CL IGLV1-44 patologiche e di ridurne la tossicità.