Terapia sostitutiva basata su mRna per la glicogenosi di tipo 1b

Questo progetto è stato finanziato grazie al Bando Spring Seed Grant 2020 da Fondazione Telethon.

La glicogenosi di tipo Ib (GSD-Ib) è causata da difetti del trasportatore del glucosio-6-fosfato (G6PT) ed è una malattia congenita del metabolismo caratterizzata da ipoglicemia, neutropenia, alterazioni renali ed aumentato rischio di adenomi nel fegato e quindi carcinoma epatocellulare. Una possibile strategia per indurre la produzione di una versione funzionante della proteina mutata è rappresentata dalla terapia genica, che sfrutta dei virus resi innocui per portare all’interno delle cellule malate una versione sana del gene. Sebbene la terapia genica abbia un grosso potenziale, vi sono diversi ostacoli nell’applicazione in questa malattia, soprattutto nei bambini. Lo sviluppo di trattamenti più efficaci è quindi necessario. In questo progetto, valuteremo l'efficacia della terapia sostitutiva basata sulla somministrazione di RNA messaggero (mRNA) per ripristinare la produzione della proteina mutata nella GSD1b. L’mRNA è la molecola che all’interno delle cellule permette che le informazioni contenute nel DNA siano tradotte in proteine. Per veicolare l’mRNA codificante per G6PT nelle cellule bersaglio utilizzeremo delle particelle lipidiche (LNP-mRNA) che saranno iniettate in topi deficienti per la G6PT, un modello animale che riproduce la malattia umana. L'efficacia sarà valutata attraverso misurazioni ben consolidate e clinicamente rilevanti della funzione epatica, renale e dei neutrofili. Dati preclinici incoraggianti usando questo approccio basato su mRNA sono stati già generati in altri difetti congeniti del metabolismo, inclusa la glicogenosi di tipo Ia, e hanno condotto a trial clinici che cominceranno a breve. Pertanto, ci aspettiamo che i risultati generati attraverso questo progetto possano anch’essi portare a sperimentazioni cliniche per la GSD