Terapia genica diretta agli epatociti per le malattie ereditarie con fibrosi epatica

La terapia genica diretta al fegato ha subito un enorme sviluppo negli ultimi due decenni. I virus adeno-associati (AAV) sono i vettori di scelta per il trattamento delle malattie epatiche ereditarie e hanno recentemente ottenuto notevoli successi negli studi clinici. Tuttavia, la terapia genica diretta agli epatociti nei fegati fibrotici è stata ancora poco studiata e studi precedenti suggeriscono che la fibrosi potrebbe rappresentare una barriera al trasferimento genico efficiente. Diverse modifiche fisiche e biologiche indotte dalla fibrosi come l'accumulo di matrice extracellulare, la perdita di fenestrazione dei sinusoidi e la proliferazione degli epatociti possono ostacolare la trasduzione degli epatociti da parte dei vettori AAV. Nel nostro laboratorio, studiamo l'impatto della fibrosi sulla terapia genica diretta al fegato mediata da vettori AAV e cerchiamo di sviluppare AAV con una migliore trasduzione degli epatociti nei fegati fibrotici, selezionando le varianti AAV esistenti e generando nuovi AAV sintetici.
Diversi disordini genetici del fegato sono caratterizzati da fibrosi avanzata o cirrosi. Tra queste, la malattia di Wilson (WD) è la più frequente ed è causata da mutazioni in ATP7B, che codifica per un'ATPasi di trasporto del rame di tipo P espressa negli epatociti. La WD rappresenta un obiettivo attraente per la terapia genica diretta al fegato. Tuttavia, diversi ostacoli continuano ad ostacolare lo sviluppo della terapia genica per i pazienti WD: l'ATP7B umana a lunghezza intera è troppo grande per essere alloggiata nei vettori AAV, gli attuali vettori di scelta per la terapia genica epatica. Inoltre, la patologia epatica insorge spesso nei bambini e negli adolescenti, il trasferimento genico in un fegato in crescita con vettori episomali come gli AAV può comportare una progressiva diluizione del transgene e la perdita dell'effetto terapeutico. Nel nostro laboratorio, stiamo lavorando su nuovi approcci di terapia genica basati su AAV per la WD. I nostri sforzi sono concentrati sullo sviluppo di una terapia genica diretta al fegato per la WD utilizzando sistemi di vettori AAV doppi basati su inteine e l'integrazione mirata di ATP7B senza promotore basata su AAV.

L’importo “Totale Fondi” indicato per questo progetto rappresenta la quota del finanziamento di Fondazione Telethon alla ricerca dell’istituto Tigem da gennaio 2022 fino all’ultimo anno di bilancio, calcolata in base alle dimensioni del gruppo di ricerca.