Sviluppo di modelli sperimentali in vitro e in vivo per studiare la patogenesi molecolare della cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro

La cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro (ARVC) è una malattia genetica dominante che colpisce circa un soggetto ogni 1.500 persone ed è responsabile di un quarto delle morti improvvise di atleti dovute a cause cardiache. Negli ultimi anni, gli studi di genetica molecolare hanno offerto la possibilità di individuare le cause dell’ARVC. Poiché sono state identificate mutazioni coinvolte nella determinazione genetica dell’ARVC in geni che codificano per proteine desmosomali, quali placoglobina (JUP), desmoplachina (DSP), placofilina-2 (PKP2), desmogleina-2 (DSG2) e desmocollina-2 (DSC2), la cardiomiopatia aritmogena può essere quindi considerata una malattia dei desmosomi. I desmosomi sono importanti strutture cellulari deputate all’adesione cellula-cellula, che si trovano soprattutto nel cuore e nella pelle. Tuttavia, nonostante finora siano stati identificati alcuni geni coinvolti nell’ARVC, non sono stati ancora chiariti gli eventi a livello molecolare che portano alla degenerazione dei cardiomiociti, con la loro conseguente sostituzione da parte di tessuto adiposo e fibroso. Questo progetto si propone di identificare i meccanismi patogenetici di mutazioni nei geni DSG2 e DSC2, due geni-malattia recentemente individuati dal nostro gruppo, in vitro attraverso studi di trasfezioni del cDNA normale e mutato in colture di cardiomiociti e in vivo attraverso la creazione di topi transgenici e knock-in. La caratterizzazione del fenotipo dei modelli murini verrà eseguito mediante analisi elettrofisiologiche, istologiche e di espressione genica. I risultati ottenuti potranno portare all’identificazione dei meccanismi cellulari coinvolti nella patogenesi molecolare dell’ARVC e, come conseguenza, ad isolare nuovi geni ARVC, poiché nella metà dei pazienti non sono state identificate mutazioni patogene nei geni noti. In prospettiva, su questo modello si potranno studiare agevolmente le tappe della patogenesi e l’ effetto di specifici farmaci.