Studio sul ruolo della proteina PERM1 nella regolazione trascrizionale del metabolismo ossidativo nella distrofia muscolare di Duchenne

Questo progetto è stato approvato per il finanziamento - è ancora in corso la procedura di attivazione amministrativa 

Questo progetto è stato finanziato grazie al Bando Congiunto Fondazione Cariplo e Fondazione Telethon 2023 

La distrofia muscolare di Duchenne è una malattia neuromuscolare che porta alla progressiva degenerazione del tessuto muscolare e quindi perdita di forza e riduzione delle abilità motorie. Una delle caratteristiche del muscolo di pazienti con distrofia muscolare di Duchenne è la ridotta funzionalità dei mitocondri, le “centrali energetiche” delle cellule. Studi eseguiti in topi modello della distrofia muscolare di Duchenne indicano che ripristinando il metabolismo mitocondriale si può migliorare il funzionamento del muscolo distrofico: approcci volti a correggere la funzionalità mitocondriale potrebbero quindi rivelarsi una terapia adiuvante per la distrofia muscolare di Duchenne. In questo progetto proponiamo di studiare la proteina PERM1, coinvolta nell’espressione di molti geni che permettono la corretta funzionalità mitocondriale. In particolare, PERM1 interagisce con un noto e importante co-attivatore dei geni del metabolismo mitocondriale, PGC-1α. Studieremo quindi la loro interazione nel nucleo, utilizzando tecniche di microscopia volte a identificare le regioni in cui queste proteine interagiscono. La nostra ipotesi è che PERM1 e PGC-1α interagiscano formando dei domini in cui raggiungono un’alta concentrazione rispetto al resto del nucleo della cellula, e che questi punti di nucleazione siano particolarmente rilevanti per l’attivazione di geni mitocondriali. Utilizzeremo il modello murino della distrofia muscolare di Duchenne per studiare l’effetto di un recupero dei livelli di PERM1 nel muscolo e il suo impatto sul funzionamento del mitocondrio. In parallelo, impiegheremo anche cellule immortalizzate ottenute da pazienti con distrofia muscolare di Duchenne per validare i nostri risultati in un modello umano. Ci proponiamo inoltre di studiare le regioni del genoma che sono riconosciute e attivate da PERM1 e PGC-1α, per definire i geni controllati da questi due regolatori. Nel complesso, questo studio si propone di caratterizzare i meccanismi attraverso cui PERM1 regola il funzionamento del mitocondrio, ed il suo ruolo nella distrofia muscolare di Duchenne.