STUDIO SUL RUOLO DELLA NECROPTOSI NEL PARKINSONISMO GIOVANILE RECESSIVO E POTENZIALE TERAPIA DA ANTAGONISMO FARMACOLOGICO DEL RECETTORE KAR

Mutazioni nel gene chiamato PARK2 causano il parkinsonismo giovanile a trasmissione autosomica recessiva (ARJP), una malattia neurodegenerativa caratterizzata dalla morte dei neuroni dopaminergici (DA) situati nella regione del cervello denominata substantia nigra pars compacta (SNc). Questa regione ha un ruolo importante nel controllo dei movimenti volontari.  Nessuna terapia è disponibile per rallentare il processo neurodegenerativo in questi pazienti. Studi di ricerca volti a scoprire i meccanismi molecolari che portano a morte il neurone DA e strategie di neuroprotezione sono di fondamentale importanza.

Nostri dati preliminari, ottenuti in un modello murino portatore di una mutazione PARK2, evidenziano caratteristiche di necroptosi nei neuroni DA e mostrano che un farmaco in grado di bloccare il recettore del glutammato chiamato recettore del kainato (KAR) fornisce neuroprotezione.

La nostra ipotesi è che farmaci che possano bloccare KAR siano in grado di diminuire la morte dei neuroni DA in ARJP inibendo la via della necroptosi. In questo progetto, testeremo se farmaci in grado di bloccare il recettore KAR siano in grado di prevenire la disfunzione dei neuroni DA e inibire la necroptosi in due modelli murini di ARJP. Per fare un passo avanti nella terapia dei pazienti con ARJP, studieremo anche le caratteristiche della necroptosi nei neuroni DA derivati da cellule staminali pluripotenti umane (iPSC) portatrici di mutazioni PARK2.

Questo progetto fornirà nuove informazioni importanti per la malattia ARJP e potrebbe identificare un pathway di neurotossicità e farmaci che agendo a questo livello potrebbero portare ad una cura per i pazienti ARJP.