Studio di una piccola struttura cellulare coinvolta nella patogenesi delle ciliopatie del rene e nella degenerazione della retina

Questo progetto è stato finanziato grazie al Bando Congiunto Fondazione Cariplo e Fondazione Telethon 2021

Le ciliopatie sono un gruppo molto ampio di malattie genetiche, il cui tratto comune è quello di presentare malfunzionamenti delle cilia, strutture presenti in molte cellule dell’organismo umano del tutto simili alle ciglia degli occhi, che possono svolgere diverse funzioni già durante lo sviluppo embrionale. Alla base delle ciliopatie ci sono mutazioni nei geni che codificano per proteine che costituiscono la struttura delle cilia. Ogni anno vengono scoperti nuovi geni associati a queste patologie, tuttavia nei pazienti si osservano manifestazioni cliniche ricorrenti, come la degenerazione della retina e le disfunzioni renali. Inoltre, pazienti che hanno mutazioni nello stesso gene del cilio possono avere manifestazioni cliniche anche molto diverse: in alcuni, ad esempio, l'organo colpito è il rene, in altri la retina e in altri ancora entrambi gli organi. I meccanismi molecolari attraverso cui mutazioni che alterano le proteine del cilio portano all'insorgenza dell'una o dell'altra patologia sono ad oggi quasi completamente sconosciuti. L’obiettivo di questo progetto è di studiare rare mutazioni a carico del gene CEP83 che causano nefronoftisi infantile (nota anche come malattia cistica della midollare renale, autosomica recessiva), una forma di insufficienza renale severa che si presenta prima dei tre anni. Sorprendentemente, in altri bambini mutazioni di CEP83 sono invece causa di retinite pigmentosa, senza compromissione della funzionalità renale. Per farlo utilizzeremo tecniche di microscopia avanzata per determinare le alterazioni strutturali del cilio causate da CEP83 sia in cellule di rene che di retina e capire come una stessa mutazione possa avere effetti diversi in pazienti diversi. Infine, utilizzeremo tecniche di editing genetico basate su CRISPR per determinare quali altre componenti cellulari interagiscano con il cilio mutato: l’auspicio è di identificare le vie metaboliche che modulano la funzione del cilio in presenza di mutazioni a carico del gene CEP83, per poi concepire nuove strategie terapeutiche per queste patologie.