Studio delle alterazioni funzionali del recettore AMPAR nel deficit di AP-4

Questo progetto è stato finanziato grazie al Bando Congiunto Fondazione Cariplo e Fondazione Telethon 2021

Il deficit di AP4 è una sindrome rara, caratterizzata da grave disabilità intellettiva e paraplegia spastica progressiva. È dovuta a mutazioni di geni che codificano per proteine che nelle cellule formano un complesso denominato AP-4, la cui funzione non è stata ancora del tutto chiarita. Infatti, il meccanismo con cui le mutazioni in questi geni causano manifestazioni cliniche neurologiche così gravi è sconosciuto. Sulla base di esperimenti preliminari, questo progetto vuole verificare l’ipotesi per cui la mancanza di AP4 funzionante porti a difetti funzionali di una classe di proteine chiamate recettori sinaptici del glutammato, noti anche come recettori AMPA (AMPAR). Questi sono fondamentali per la comunicazione fra neuroni, le cellule del cervello, nello specifico per il corretto funzionamento dei “circuiti elettrici” che sono alla base dell’attività cerebrale. Nei pazienti con deficit di AP-4 i recettori AMPA potrebbero non funzionare correttamente o non essere presenti in quantità adeguate: questo, a sua volta, causerebbe i difetti nelle funzioni neurologiche cognitive, di controllo dei muscoli, ecc. Nello specifico il progetto si focalizzerà sullo studio delle alterazioni degli AMPAR in neuroni modello privi di AP-4 funzionante, in particolare di un suo componente, AP-4E1; mutazioni di questa proteina causano nello specifico Paraplegia Spastica 51, autosomica recessiva. La ricerca sarà condotta utilizzando sia modelli cellulari in vitro, sia animali modello in cui il gene AP-4E1 è mutato, così da ricapitolare la patologia umana. I risultati di questo studio faranno luce sulle basi molecolari della sindrome da deficit di AP-4 e permetteranno di identificare nuovi potenziali bersagli terapeutici per lo sviluppo futuro di terapie.