Studio del ruolo di varianti genetiche ancestrali nella patofisiologia della sindrome di Prader-Willi 

La sindrome di Prader-Willi (PWS) è una malattia del neurosviluppo causata da difetti genetici all'interno di un locus sul cromosoma 15(15q11-q13). La perdita dell’espressione di questi geni ereditati per via paterna causa sintomi gravi, tra cui iperfagia, obesità e disturbi del ritmo sonno-veglia. Questo meccanismo legato alla provenienza parentale dei geni è noto come imprinting genomico ed è emerso durante l'evoluzione dei mammiferi placentari: studi successivi ne hanno evidenziato il ruolo importante nell'omeostasi dell'organismo, dal metabolismo ai comportamenti sonno-veglia. Tutte queste funzioni seguono cicli di 24 ore e si basano sull'organizzazione molecolare del cosiddetto orologio circadiano. Ad oggi le dinamiche e i fattori che regolano l'espressione genica all'interno delle cellule sono solo in parte conosciuti. Ora abbiamo identificato un meccanismo promettente, una funzione dei pori nucleari, che potrebbe rivelarci come l'abbondanza di mRNA attraverso diversi compartimenti cellulari dipenda da oscillatori circadiani e dallo stato metabolico della cellula. La nostra ricerca potrà contribuire a comprendere meglio come mai gli individui con PWS sono magri nell'infanzia, a causa di difficoltà di alimentazione, ma sviluppano successivamente obesità e disturbi del sonno. Studiando nel modello mutino gli effetti del rilascio di un particolare gene umano, dal pool di geni PWS, saremo in grado di capire se questa è una terapia genica promettente per questa sindrome. Infine, valuteremo se esista un’associazione tra una variazione specifica del gene e la presenza di sintomi metabolici o di disturbi del sonno negli individui con PWS, così da migliorare gli interventi farmacologici futuri.