Studio del ruolo della proteina kielin/cordin-like nella regolazione dell’epcidina e della sua rilevanza nell’emocromatosi giovanile 2A

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Questo progetto è stato finanziato grazie al Bando Congiunto Fondazione Cariplo e Fondazione Telethon 2023 

L’emocromatosi ereditaria (HH) è una malattia geneticamente eterogenea caratterizzata da sovraccarico di ferro dovuto alla ridotta produzione di epcidina, un ormone epatico che controlla i livelli di ferro nell'organismo. Quando la sintesi di epcidina è compromessa, come nell’HH, il ferro si accumula in vari organi, danneggiandoli in maniera irreversibile. L'HH esiste nelle forme giovanile o adulta. Le forme giovanili, come quella di tipo 2A (JH-2A), causano una grave malattia che, se non trattata, può portare alla morte per cardiopatie. Il trattamento è solo sintomatico e consiste nella rimozione di una certa quantità di sangue per eliminare il ferro dall'organismo. Purtroppo, il trattamento non è applicabile a tutti i pazienti e non corregge il difetto primario, ossia la carenza di epcidina. Pertanto, si rende necessario un nuovo approccio terapeutico. L’epcidina è regolata dal pathway BMP-SMAD, importante per diversi processi e la cui regolazione è altamente conservata. La JH-2A è causata da mutazioni in HJV, una proteina essenziale per aumentare l’attività dei processi biologici controllati dalle proteine BMP-SMAD nel fegato. Abbiamo identificato la proteina Tdark kielin/chordin-like (KCP) come potenziale nuovo attivatore dell’epcidina, in grado quindi di compensare la mancata funzione di HJV in JH-2A. Questa ipotesi sarà testata in colture cellulari e in modelli murini della malattia. Poiché non esiste un farmaco in grado di aumentare l’epcidina nel JH-2A, valuteremo anche la capacità di diversi farmaci approvati dall'EMA di aumentare la funzione di KCP nel fegato, che rappresenterebbe un’opzione terapeutica per quei pazienti che non possono essere trattati con salassi. Inoltre, questo farmaco potrà essere di beneficio ad altri pazienti caratterizzati da sovraccarico di ferro dovuto alla bassa produzione di hepcidin, come i pazienti affetti da beta-talassemia e altre “anemia da carico di ferro”.