Studio del ruolo del gene telomerico AKTIP in sindromi progeroidi per cui non sia definita la causa genetica

Le sindromi progeroidi sono state attribuite a difetti genetici diversi, fra cui mutazioni delle lamine, di geni del metabolismo del DNA o dei telomeri. D'altra parte, vi sono progerie per cui non è stata ancora identificata la mutazione. Le diverse condizioni genetiche però confluiscono in un fenotipo comune, caratterizzato da senescenza, alterazioni della cromatina e danno al DNA. Nell'organismo si osservano alterazioni delle ossa e della pelle che sono state correlate a difetti delle cellule staminali. Il nostro laboratorio ha caratterizzato una proteina umana denominata AKTIP (Ft1 in topo e peo in Drosophila) coinvolta in processi legati alle progerie. AKTIP interagisce con le lamine, la riduzione di AKTIP causa senescenza, danno al DNA e alterazioni della cromatina. AKTIP è coinvolta nel metabolismo telomerico e nella replicazione del DNA. Topi Ft1 ipomorfi generati nel nostro laboratorio presentano difetti della pelle e dello scheletro. Qui proponiamo lo studio di AKTIP come componente di un complesso multimerico connesso con la làmina nucleare, che supponiamo giochi un ruolo nella replicazione di regioni di DNA topologicamente complesse. Postuliamo che questa centralina multimerica potrebbe costituire un effettore comune per diverse mutazioni genetiche che portano al fenotipo progeroide. Proponiamo di sviluppare questa idea andando a definire se in casi di progerie neglette AKTIP sia mutato. Inoltre, vogliamo caratterizzare l'interattoma di AKTIP sia in cellule di progerie neglette che di progerie con mutazioni note. In topi con ridotta espressione di Ft1 andremo a studiare i progenitori staminali per definire l'implicazione della centralina nella fisiopatologia delle progerie. Ci aspettiamo che questo studio possa fornire una prospettiva unificante per la comprensione dei determinanti biomolecolari delle progerie, sia classiche che neglette, e che esso contribuisca a definire l'implicazione di AKTIP e dalla làmina nel metabolismo del DNA