Studio del funzionamento come trasportatore e come canale di proteine CLC coinvolte in malattie genetiche umane

La famiglia CLC dei canali del cloruro comprende nelluomo nove geni di cui almeno cinque sono coinvolti in malattie ereditarie monogeniche. Queste proteine di trasporto sono coinvolte in vari organi nel trasporto di ioni cloro attraverso le membrane biologiche. Difetti in questi processi di trasporto possono portare a gravi condizioni patologiche. Negli ultimi due anni i progressi relativi alla conoscenza dei canali CLC sono stati notevoli. Innanzitutto la cristallizzazione di una proteina CLC batterica (CLC-ec1) ha aperto la strada per uninvestigazione molto approfondita del funzionamento molecolare dei canali CLC. Inoltre, molto recentemente, e' venuto alla luce che in realta' la proteina batterica CLC-ec1 non e' un canale al cloruro ma un contro-trasportatore di protoni e ioni cloro. Questa scoperta e' di altissima rilevanza per il funzionamento delle proteine umane e porta immediatamente ad una serie di domande. Il nostro progetto si propone di investigare tre questioni di particolare interesse per la malattia di Dent (causata da mutazioni del CLC-5) e per losteopetrosi (causata da mutazioni del CLC-7). 1. Esiste unattivita' di contro-trasporto di protoni e ioni cloro del CLC-5? 2. Qual e' il sensore delle proteine CLC per i protoni intracellulari? 3. Quali sono le proprieta' funzionali della proteina CLC-7? Le eventuali risposte sono importanti per capire il funzionamento delle proteine e di conseguenza anche il malfunzionamento causato da mutazioni che si verificano nella malattia di Dent e nellosteopetrosi. Al momento non esiste alcun trattamento specifico per tali malattie. Una comprensione migliore dei meccanismi biologici del funzionamento dei componenti molecolari e' sicuramente di grande aiuto, se non indispensabile, per lo sviluppo futuro di un trattamento di tali patologie.