Strategie per aumentare la diversità clonale delle cellule staminali ematopoietiche geneticamente modificate

La terapia genica delle malattie ereditarie che colpiscono il sistema ematopoietico prevede la raccolta delle cellule staminali ematopoietiche dal paziente, l'introduzione del gene terapeutico, mediante trasduzione con vettori virali, e il trapianto autologo di queste cellule geneticamente corrette. Per ottenere la correzione della malattia sono necessari un alto numero di cellule staminali e il trattamento preventivo dei pazienti con farmaci in grado di creare "spazio" nel midollo osseo, per favorire l'attecchimento delle nuove cellule del trapianto. Inoltre, il trapianto e l'attecchimento di un "pool" di cellule eterogeneamente trasdotte assicura una bilanciata ricostituzione del sistema ematopoietico, evitando l'espansione di cloni dominanti. Il midollo osseo o cellule "mobilizzate", cioè indotte ad uscire dal midollo osseo nel sangue periferico, costituiscono le fonti convenzionali di cellule staminali. In ogni caso, l'utilizzo di queste fonti non è possibile per tutti i pazienti. In questo progetto ci occuperemo di trovare nuove fonti di cellule staminali e nuove strategie per aumentare l'etereogenità clonale. Avremo l'opportunità di studiare e caratterizzare celule staminali mobilizzate da midollo osseo di pazienti adulti talassemici, mediante il trattamento con il nuovo farmaco Plerixafor (AMD3100), nel contesto di un trial clinico di Fase II. L'obiettivo finale sarà quello di valutare se questa fonte di cellule è adatta alla terapia genica in pazienti adulti. Inoltre, valuteremo l'utilizzo di recettori per fattori di crescita come strategia per conferire vantaggio selettivo alle cellule trasdotte. Lo studio dei meccanismi molecolari attraverso i quali il recettore modificato può favorire l'attecchimento delle cellule trasdotte e la loro sopravvivenza in vivo, potrebbe avere importanti implicazioni nello sviluppo di nuove strategie per la terapia genica.