Sindrome di Joubert: oltre la genetica mendeliana 

La ricerca sulle malattie genetiche rare si è a lungo focalizzata sull’identificazione dei geni causativi. Tuttavia, nonostante i progressi legati al sequenziamento di nuova generazione, molti pazienti restano ancora senza diagnosi genetica, e le mutazioni identificate non sono facilmente interpretabili. Un esempio emblematico è la sindrome di Joubert (SJ), rara patologia clinicamente eterogenea a trasmissione recessiva associata ad oltre 40 geni, in cui la diagnosi si raggiunge solo nel 60-70% dei casi.

Il progetto si propone di validare tre ipotesi, basandosi su un’ampia casistica di pazienti con SJ e dati preliminari consolidati:

1) Una quota di casi SJ non diagnosticati è dovuta a mutazioni “criptiche” non identificate dalle convenzionali tecniche (es. mutazioni nel DNA non codificante o alterazioni genomiche strutturali). Tali mutazioni saranno ricercate mediante analisi bioinformatiche sul genoma e validate in laboratorio.

2) Mutazioni diverse hanno effetti variabili sulla funzione della proteina, e tali differenze si riflettono direttamente sulle manifestazioni cliniche. L’impatto patogenetico di tali mutazioni sarà valutato utilizzando modeling bioinformatico e studi funzionali su modelli cellulari.

3) Il variabile coinvolgimento multiorgano di pazienti con mutazioni in uno stesso gene può dipendere da una modulazione tessuto-specifica dell’espressione del gene mutato e geni correlati. Cellule staminali pluripotenti indotte derivate dai pazienti stessi saranno differenziate in diversi tessuti e studiate dal punto di vista del fenotipo cellulare e del profilo di espressione genica.

I risultati di questo progetto miglioreranno la diagnosi e le indicazioni prognostiche dei pazienti con SJ, rappresentando un modello anche per altre malattie genetiche rare.