Silenziamento e ri-espressione del gene MFN2 come trattamento per i pazienti affetti da CMT2A.

La malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo 2A (CMT2A) è una neuropatia sensitivo-motoria, caratterizzata dalla morte dei neuroni motori e sensitivi, che risulta in una progressiva debolezza agli arti, atrofia muscolare e perdita della sensibilità. E’ causata da mutazioni nel gene Mitofusina2 (MFN2) che codifica per la proteina MFN2 localizzata nella membrana del mitocondrio, un organello cellulare che rappresenta la centrale energetica delle cellule. Ad oggi, purtroppo, non è ancora disponibile nessuna terapia risolutiva per questa malattia. La terapia genica rappresenta una promettente strategia in quanto finalizzata a correggere il difetto genetico alla base della malattia stessa. Nel caso della CMT2A, non solo la mancanza del gene “sano”, ma anche la presenza della proteina MFN2 “malata” sono la causa della patologia. L'obiettivo di questo studio è di sviluppare un approccio terapeutico per questa patologia basato sullo “spegnimento del gene MFN2 malato” in combinazione con “la somministrazione del gene MFN2 normale”, mediante l’utilizzo di un singolo vettore adeno-associato di tipo 9 (AAV9), opportunamente modificato per svolgere entrambe le funzioni. Questa strategia terapeutica sarà opportunamente validata in modelli animali della malattia. Poiché i modelli animali attualmente disponibili non riproducono pienamente le caratteristiche della malattia, parte del progetto sarà anche dedicato alla generazione di nuovi modelli animali di CMT2A, mediante l’espressione di difetti genetici riscontrati con maggiore frequenza nei pazienti. La disponibilità di modelli di malattia più affidabili sono indispensabili per verificare l’efficacia di strategie terapeutiche. In conclusione, il nostro approccio potrebbe rappresentare il primo trattamento efficace per la CMT2A e avere un ampio impatto traslazionale su altri disturbi neuromuscolari genetici