Ruolo di grelina nel differenziamento e nell’ipertrofia del muscolo scheletrico: caratterizzazione della sua attività biologica in vitro, identificazione del recettore e implicazioni in vivo nella patologia muscolare

Le distrofie muscolari sono malattie estremamente invalidanti e spesso fatali. Sono caratterizzate da una progressiva perdita della muscolatura scheletrica che causa l'impedimento dei movimenti e nei casi peggiori la paralisi e la morte. Esempi sono la distrofia muscolare di Duchenne e la distrofia dei cingoli degli arti. La maggior parte di queste malattie,in cui il deficit molecolare è stato identificato, sono causate da mutazioni, che influenzano le proteine che legano il citoscheletro contrattile delle fibre muscolari con l'ambiente extracellulare. La degenerazione delle fibre muscolari è conseguenza dello stress meccanico associato alla contrazione delle miofibre influenzate dall'assenza o non funzionalità di tali proteine. Grelina, un ormone peptidico gastrico, che induce il rilascio di ormone della crescita, aumenta l’appetito e l'adiposita, agendo sull’ipotalamo e l’pofisi. Tuttavia in modelli animali grelina protegge da danno cardiaco, ed è particolarmente efficace nel prevenire la cachessia, l’indebolimento muscolare indotto da insufficenza cardiaca. Nel nosto laboratorio abbiamo evidenziato per la prima volta un meccanismo mediante il quale la principale forma circolante di grelina può esercitare la sua azione protettiva, mediante un nuovo recettore che deve essere ancora identificato. Esperimenti preliminari indicano che grelina è un forte fattore differenziativo in vitro. In questo progetto noi intendiamo: i) dimostrare che ghrelina promuove il differenziamento muscolare in vitro, ii) identificare e clonare il recettore responsabile, e iii) indagare il ruolo di grelina nei meccanismi che promuovono la rigenerazione muscolare in diversi modelli di distrofia muscolare e di altri tipi di danno in vivo.