Ruolo della transglutaminasi 2 nella patogenesi della malattia di Huntington

La malattia di Huntington e' una malattia genetica neurodegenerativa caratterizzata da movimenti involontari, demenza e morte precoce. I sintomi dei pazienti affetti da Huntington sono causati dalla morte cellulare selettiva di specifiche popolazioni di neuroni. Il meccanismo molecolare alla base della malattia e' una mutazione della proteina huntintina (htt) che determina l'amplificazione di una porzione della proteina contenente l'aminoacido glutammina. La proteina mutante forma degli aggregati che sono localizzati prevalentemente nel nucleo dei neuroni. E' stato ipotizzato che gli aggregati siano tossici e causino quindi la disfunzione neuronale. Studi piu' recenti hanno invece suggerito che la formazione degli aggregati possa rappresentare una strategia protettiva, attraverso cui la cellula e' in grado di degradare o inattivare la proteina mutante. Uno dei meccanismi proposti per spiegare l'aggregazione dell'htt e' basato sull'azione dell'enzima transglutaminasi 2 (TGasi 2). Infatti, le ripetizioni di poliglutammina della proteina mutata costituiscono un eccellente substrato per l'enzima in vitro. Inoltre, la TGasi 2 sembra svolgere un ruolo importante nella fase effettrice della morte cellulare in diversi modelli sperimentali. Lo scopo di questo progetto di ricerca e' quello di stabilire in maniera univoca il ruolo degli aggregati di htt nella patogenesi della malattia di Huntington ed il coinvolgimento della TGasi 2 nella formazione delle inclusioni nucleari e nella morte neuronale. Intendiamo quindi generare dei topi che siano transgenici per la malattia (con una delle due copie del gene htt mutato) e che presentino una delezione di entrambe le copie del gene per la TGasi 2. Entambi gli animali sono attualmente disponibili nel nostro laboratorio. La caratterizzazione dei doppio mutanti potrebbe essere cruciale per la comprensione delle basi molecolari della malattia e per lo sviluppo di nuove terapie per questa ed altri disordini neurodegenerativi.