Ruolo del gene NKTR nell’eziologia di una nuova neurocristopatia

Le cellule delle creste neurali sono un particolare gruppo di cellule che originano ai bordi del tubo neurale e partecipano allo sviluppo di diversi organi, comprese le strutture della faccia. Analizzando il genoma di pazienti con una sindrome caratterizzata principalmente da malformazioni cranio-facciali, abbiamo identificato alcune mutazioni nel gene Natural Killer cell Triggering Receptor (NKTR), il cui ruolo è ancora poco conosciuto. Tuttavia, la presenza nella sua struttura di un dominio coinvolto nello splicing, il processo di maturazione dell'RNA messaggero, e l'esistenza di sindromi simili causate da difetti di splicing nelle cellule della cresta neurale, suggeriscono che NKTR possa essere un nuovo gene implicato in questa classe di sindromi. Nei nostri esperimenti preliminari in modelli cellulari è emerso che, quando over-espresso, NKTR si localizza nel nucleo, in associazione con il complesso proteico responsabile dello splicing (spliceosoma). Abbiamo visto, in embrioni di topo e pesce zebra, che l'espressione di NKTR è regolata dal fattore di trascrizione SOX9 durante lo sviluppo cranio-facciale. Inoltre, la sua inattivazione nel pesce zebra causa difetti nella formazione delle cartilagini della faccia. Sulla base di queste premesse, proponiamo di eseguire analisi più approfondite per valutare il ruolo biologico di NKTR durante i processi di splicing e lo sviluppo cranio-facciale. Inoltre, utilizzeremo modelli sperimentali ad hoc, come cellule umane staminali pluripotenti indotte, per studiare la mutazione identificata e fare luce sulla patogenesi di questa famiglia di malattie genetiche rare dovute a difetti di splicing nelle cellule della cresta neurale.