Ruolo degli enzimi S-aciltransferasi (zDHHC) nella malattia di Alzheimer con trasmissione familiare autosomica dominante ad esordio precoce

Questo progetto è stato finanziato grazie al Bando Congiunto Fondazione Cariplo e Fondazione Telethon 2021

La malattia di Alzheimer familiare (eFAD) è una malattia rara che ricalca i sintomi della demenza senile, ma insorge in una età molto precoce (in genere tra i 40 e i 50 anni). Sebbene alcune caratteristiche cliniche accomunino la eFAD alla malattia di Alzheimer (AD), i ricercatori sono ormai convinti che si tratti di malattie con cause e sviluppi differenti. Infatti, mentre per l’AD i fattori ambientali e lo stile di vita ricoprono un ruolo fondamentale, l’eFAD è una malattia genetica per la quale sono stati identificati almeno tre geni responsabili dell’insorgenza precoce della neurodegenerazione. Ciò nonostante, si ritiene che altri geni responsabili della eFAD siano ancora da identificare. Inoltre, i pochi strumenti terapeutici a disposizione per i pazienti affetti da eFAD risultano ancora poco efficaci. Questo progetto di ricerca ha l’obiettivo di investigare il ruolo di una famiglia di geni che codifica per gli enzimi S-aciltransferasi (zDHHC), responsabili della reazione chimica di S-acilazione nelle cellule, nell’insorgenza e nella progressione della eFAD. Gli enzimi zDHHC, in particolare, regolano la S-palmitoilazione, una tipologia di S-acilazione che interessa numerose proteine importanti per la trasmissione dei segnali chimici tra le cellule del cervello. In modelli sperimentali di eFAD è stata dimostrata una minore capacità delle cellule del cervello di essere responsive all’ormone insulina (insulino-resistenza) in una fase precedente l’insorgenza dei sintomi. Inoltre, è stato evidenziato come l’insulino-resistenza manifestata dalle cellule del cervello possa causare una alterata espressione degli enzimi zDHHCs, con conseguente alterazione della palmitoilazione, problemi di trasmissione dei segnali chimici fra le cellule del cervello e deficit di memoria. Infine, evidenze sperimentali indicano che un inibitore della palmitoilazione, il 2-bromopalmitato, è in grado di ritardare l’insorgenza e rallentare la progressione dei deficit cognitivi in un modello sperimentale di eFAD.  Gli studi saranno condotti su modelli murini di malattia e avranno lo scopo di caratterizzare l’espressione degli enzimi zDHHC nel cervello e di indagare il loro ruolo nell’insorgenza e nella progressione della eFAD.