Meccanismi strutturali e funzionali di disfunzione miocardica sistolica e diastolica nella cardiomiopatia di Fabry

La malattia di Fabry è un raro disordine genetico trasmesso dal cromosoma X, dovuto alla carenza dell’enzima lisosomiale alfa-galattosidasi A. L’assenza di questo enzima comporta l’accumulo progressivo intracellulare di glicosfingolipidi. Sia i maschi emizigoti che le femmine eterozigoti manifestano la malattia, con una riduzione dell’aspettativa di vita di 20 e 15 anni rispettivamente. Il coinvolgimento cardiaco rappresenta la causa più frequente di morte. I meccanismi con cui la mutazione genetica determina il danno miocardico non sono ancora noti così come fino a che punto la disfunzione miocardica è reversibile con il trattamento enzimatico sostitutivo (TES). Questo studio permetterà di migliorare la comprensione della patogenesi del danno miocardio, analizzando i determinanti tissutali e cellulari della disfunzione cardiaca prima e dopo un periodo prolungato di TES. Il possibile legame tra il difetto genetico e l’alterazione della funzione delle cellule cardiache sarà indagato attraverso la valutazione delle alterazioni nei meccanismi di trasmissione dei segnali intracellulari dovuti all’eccesso di glicosfingolipidi. La definizione di questi meccanismi permetterà di chiarire fino a che punto la disfunzione cardiaca può essere reversibile nei diversi stadi della malattia, con una ottimizzazione del momento ideale in cui intraprendere la TES. Inoltre lo studio permetterà di definire nuovi parametri per valutare la reale efficacia della TES a livello cardiaco. Tali parametri saranno anche utili per verificare l’effetto sul cuore di altre strategie terapeutiche in corso di valutazione in trial clinici, quali le molecole chaperoniche. Infine, l’identificazione dei meccanismi intracellulari responsabili dell’alterazione nella funzione delle cellule cardiache aprirà la strada per nuove prospettive di ricerca dirette ad identificare farmaci in grado di contrastare i meccanismi aggiuntivi di danno cardiaco e di ottimizzare il trattamento della malattia di Fabry.