Meccanismi molecolari riguardanti il trasporto, la regolazione da parte di piccoli ligandi e l’interazione con altre subunità delle proteine CLC coinvolte in malattie genetiche umane

Ogni giorno i nostri reni filtrano oltre 1 kg di sale (NaCl) di cui, normalmente, più del 99% è riassorbito dagli stessi tubuli renali: in questo sofisticato processo un ruolo fondamentale è svolto da particolari proteine-canale che regolano il flusso di ioni attraverso il rene. Obiettivo di questo progetto è studiare il ruolo di specifici canali ionici appartenenti alla famiglia CLC in alcune malattie genetiche. In particolare, CLC-Kb è un canale ionico per il cloro coinvolto che risulta difettoso nelle persone affette dalla rara sindrome di Bartter. Recentemente il gruppo di Michael Pusch ha identificato un nuovo meccanismo di regolazione di questo canale da parte di ioni calcio e protoni: obiettivo di questo progetto è approfondire le conoscenze al riguardo nella speranza di sviluppare nuove strategie per il trattamento della malattia. Un’altra importante funzione del rene è il riassorbimento di piccole proteine, come per esempio l’albumina: CLC-5 è un canale implicato nel riassorbimento di queste proteine ed è responsabile, quando mutato, della malattia di Dent, caratterizzata da consistente perdita di piccole proteine nelle urine e calcoli renali. Lo stesso gruppo ha dimostrato in precedenza che CLC-5 non è un canale al cloro, come si pensava, ma uno scambiatore cloro/protoni: in questo progetto i ricercatori si propongono di studiarne il funzionamento con metodi biofisici, per comprendere meglio il ruolo nella malattia di Dent nell’ottica dello sviluppo di una terapia. Il terzo ambito di questo progetto riguarda una malattia genetica associata a idrocefalia (la leucoencefalopatia megalencefalica con cisti subcorticali), in cui sembra essere coinvolto un canale al cloro, CLC-2, che interagisce con la proteina alterata GlialCAM. Chiarendo meglio i meccanismi molecolari di questa interazione, i ricercatori sperano di fare luce sull’eziologia ancora poco nota di questa rara malattia.