Meccanismi molecolari di patogenesi e terapia in un modello preclinico di malattie renali associate a mutazioni di uromodulina

Alcune patologie renali (come la malattia cistica midollare renale, la nefropatia iperuricemica giovanile familiare e la malattia renale glomerulocistica) sono malattie ereditarie causate da mutazioni nel gene dell’uromodulina, una proteina secreta nelle urine umane. Queste malattie sono caratterizzate da un danno progressivo dei tubuli renali e dell’interstizio, dallo sviluppo di cisti renali, dall’alterazione della capacità di concentrare le urine e dalla perdita graduale della funzionalità renale. Ad oggi non ci sono terapie specifiche per queste malattie, se non la dialisi seguita da trapianto di rene quando la funzionalità dell’organo diventa insufficiente per la vita quotidiana. Per comprendere le basi molecolari di queste malattie, il nostro team di ricerca ha generato modelli cellulari che esprimono diverse forme mutate di uromodulina e ha creato un modello murino che riproduce la maggior parte delle caratteristiche osservate nei pazienti. Abbiamo dimostrato che le mutazioni patologiche di uromodulina causano un difetto della conformazione della proteina e il suo blocco nel reticolo endoplasmatico, il compartimento cellulare dove avviene la sintesi delle proteine. Inoltre, nel modello animale, questo effetto primario delle mutazioni di uromodulina è associato alla progressiva attivazione di un processo infiammatorio che causa il danno del tessuto. Questo progetto punta a identificare i meccanismi alla base di queste malattie integrando le informazioni provenienti da modelli cellulari, da modelli animali e da campioni biologici di pazienti. Grazie alle conoscenze preesistenti e ai risultati che saranno ottenuti in questo studio, verranno progettare nuove terapie da testate in modelli cellulari e animali. Risultati positivi potrebbero aprire la strada all’identificazione di trattamenti trasferibili in ambito clinico.