Meccanismi molecolari che sono alla base del turnover del RNA messaggero di Pitx2, un gene coinvolto nella patogenesi della sindrome di Axenfeld-Rieger

Obiettivo. Questo progetto ha per fine quello di studiare i meccanismi molecolari dai quali la rapidita' di turnover del RNA messaggero di Pitx2 viene modulata. Introduzione. Pitx2, uno dei geni responsabili per la sindrome di Axenfeld-Rieger syndrome (SAR), contiene una regione molecolare che esercita un ruolo fondamentale nello sviluppo di diversi organi toccati dalla SAR, come il cuore, l'ipofisi e gli occhi. Tutte le proteine derivano da RNA, chiamato RNA messaggero (mRNA), i quali codificano le sequenze proteiche. In modo interessante, alcuni mRNA, come quello di Pitx2, mostrano una alta rapidita' di turnover causata dalla presenza di un elemento di instabilita' molecolare, una regione ricca di Adenina e Uridina (ARE). In particolare, e' stato riportato che la stabilizzazione dell'mRNA di Pitx2 e' dovuta ad una ridotta interazione con proteine destabilizzanti l'RNA, come KSRP e TTP e da un'aumentata interazione con proteine stabilizzanti l'RNA come HuR. Descrizione del progetto. Sulla base della recente scoperta che Pitx2 puo' regolare sia la sua trascrizione genica che la stabilita' del suo mRNA, io propongo di approfondire in dettaglio questa regolazione multipla dell'espressione di Pitx2. 1) Studiero' 'abilita', di diverse proteine che interagiscono con KSRP, di regolare il turnover dell'mRNA di Pitx2. 2) In secondo luogo, generero' dei modelli murinici dove i due geni responsabili della modulazione del turnover dell'mRNA di Pitx2 siano deleti oppure overespressi. Questo dara' una prova genetica dell'importanza di KSRP a HuR nel regolazione del turnover dell'mRNA di Pitx2. Risultati preliminari: Abbiamo identificato diverse proteine che interagiscono con KSRP.