Meccanismi molecolari che coordinano il traffico di membrana e il trasporto di ioni nella salute e nella malattia

Negli ultimi decenni, gli studi del mio laboratorio hanno dato un contributo sostanziale alla comprensione delle vie di traffico cellulare a livello morfo-funzionale. Questo ci ha fornito un solido quadro temporale e topografico per lo studio delle macchine molecolari implicate nei processi di smistamento e traffico delle membrane. Pertanto, il nostro obiettivo è quello di identificare e caratterizzare nuove vie molecolari che operano negli eventi di smistamento e di traffico in condizioni patologiche, con un'attenzione specifica alle malattie genetiche e al cancro.
Attualmente, i ricercatori del laboratorio sono concentrati sul ruolo del traffico di membrana nell'omeostasi del rame e sull'interazione tra questo processo e il trasporto di ioni, il controllo di qualità e i meccanismi di polarità cellulare che partecipano al mantenimento dell'equilibrio del rame nel corpo. Negli ultimi anni, è diventato chiaro che diversi disturbi genetici del metabolismo del rame sono causati da mutazioni che influenzano l'espressione dei trasportatori di rame o la loro capacità di raggiungere i siti cellulari specifici, dove ci si aspetta che svolgano le loro funzioni.
Tra questi trasportatori, ATP7A e ATP7B, noti anche come rame (Cu) ATPasi, rappresentano proteine con ruoli chiave nella regolazione dei livelli di rame nel corpo. Le mutazioni non permettono alle Cu-ATPasi di Cu aberranti di essere espresse in modo efficiente o di muoversi correttamente attraverso la via secretoria verso i siti specifici in cui è necessario il trasporto di Cu, quindi, con conseguente carenza di Cu ATP7A-dipendente (malattia di Menkes) o tossicosi di Cu ATP7B-dipendente (malattia di Wilson). Purtroppo, i meccanismi che potrebbero essere utilizzati per compensare la perdita della funzione ATP7A/B rimangono poco conosciuti. Lo scopo dei nostri studi è quello di identificare tali meccanismi ed esplorarli per la normalizzazione dell'omeostasi del Cu e per la correzione del traffico delle varianti aberranti di ATP7A/B.
Oltre ai disturbi genetici, studi recenti suggeriscono che le Cu-ATPasi giocano un ruolo importante nell'oncogenesi e nella resistenza dei tumori alla chemioterapia. Di conseguenza, la soppressione tumore-specifica di ATP7A/B è emersa come una strategia attraente per contrastare la crescita tumorale e le metastasi. In questo contesto, i nostri studi sui meccanismi che guidano la disfunzione di ATP7A/B nei disturbi genetici hanno aperto una nuova linea di ricerca che si concentra su come utilizzare questi meccanismi per combattere il cancro.

L’importo “Totale Fondi” indicato per questo progetto rappresenta la quota del finanziamento di Fondazione Telethon alla ricerca dell’istituto Tigem da gennaio 2022 fino all’ultimo anno di bilancio, calcolata in base alle dimensioni del gruppo di ricerca.