Manipolazione della trasmissione della serotonina sui deficit comportamentali e neurochimici prodotti dalla Fenilchetonuria

La fenilchetonura (PKU;McKusick 261600) è la più comune malattia metabolica di origine genetica, con un’incidenza 1:10000. La causa è una mutazione nel gene che codifica per la fenilalanina idrossilasi, l’enzima che converte la fenilalanina in tirosina. Come risultato di questa mutazione si hanno alti livelli plasmatici di fenilalanina che, per vie ancora poco conosciute, portano alla creazione di un grave quadro clinico caratterizzato da ritardo mentale profondo. Ad oggi il trattamento consiste in una rigida limitazione dell’apporto alimentare di fenilalanina durante lo sviluppo che, nella maggior parte dei casi, è estremamente difficile da sostenere per i bambini e per le loro famiglie. Inoltre, esistono indicazioni di moderati e specifici disturbi a carico delle aree corticali frontali che sono particolarmente evidenti durante l’adolescenza. Questi disturbi potrebbero dipendere dalla ridotta sintesi di alcuni importanti neurotrasmettitori. Dati preliminari indicano che l’eccesso di fenilalanina produce deficit maggiori a carico del sistema della serotonina, un neurotrasmettitore che ha importanti funzioni sia per lo sviluppo del cervello, nel periodo post-natale, che per lo svolgimento di compiti cognitivi, in età adulta. Nei nostri studi abbiamo utilizzato un ceppo di topi cui è stata indotta una mutazione equivalente a quella responsabile, nell’uomo, della PKU. I topi mutanti PAHenu2 presentano, come gli uomini, un eccesso di fenilalanina plasmatica e gravi deficit cognitivi. In questi animali saranno valutati gli effetti di un farmaco in grado di aumentare facilmente i livelli di serotonina, il 5-idrossitriptofano, che sarà somministrato nei topi PAHenu2 durante lo sviluppo del cervello per valutare la possibilità di prevenire i gravi deficit cognitivi presenti in questi animali. Inoltre sarà valutata la possibilità di utilizzare questo farmaco anche in forme più lievi di iperfenilalaninemia, per prevenire i deficit frontali specifici osservati nei soggetti che si trovano con alti livelli di fenilalanina in età adulta.