Malattie cistiche renali causate da difettosa maturazione della proteina uromodulina: modelli cellulari e animali per lidentificazione dei meccanismi patogenetici attivati dalla presenza di proteina mutata e implicazioni per la terapia di queste patologie

Linsufficienza renale cronica colpisce 2 persone su 1000 ed e' una condizione caratterizzata da una riduzione delle capacita' di filtrazione del rene, che si instaura in maniera progressiva e irreversibile. Tra le sue cause piu comuni vi sono le malattie renali caratterizzate dalla presenza di cisti, dilatazioni dei tubuli renali che formano palloncini pieni di liquido. La malattia cistica della midollare, la nefropatia iperuricemica ereditaria giovanile e la glomerulonefrite cistica sono malattie ereditarie causate dalla presenza di mutazioni nel gene che codifica luromodulina, la proteina piu abbondante presente nelle urine. Abbiamo dimostrato che luromodulina mutata ha un difetto di maturazione. Prima di essere secrete, le proteine devono essere correttamente ripiegate in un comparto cellulare detto reticolo endoplasmatico. Se hanno un difetto tale da impedirne la corretta conformazione vengono degradate. Tuttavia, in situazioni patologiche formano accumuli allinterno della cellula che possono portare alla morte cellulare. Abbiamo dimostrato che luromodulina mutata e trattenuta allinterno del reticolo endoplasmatico e che nelle cellule renali dei pazienti si osservano accumuli di uromodulina. Questi dati ci fanno ipotizzare che le mutazioni causino un difetto di ripiegamento di uromodulina e che questo possa portare a morte delle cellule del tubulo renale con un danno progressivo per la funzionalita del rene. Nel nostro progetto ci proponiamo di studiare quali sono i meccanismi che portano allaccumulo di uromodulina mutata e come la cellula risponde a tali accumuli. Per tale studio useremo sia modelli cellulari che animali, dove introdurremo il gene difettoso. Lidentificazione dei meccanismi che portano allo sviluppo della malattia e il primo passo verso il possibile sviluppo di una terapia per queste malattie per cui non esiste al momento una specifica terapia e che portano in fase avanzata a dialisi e trapianto di rene.