L’inibizione delle istone deacetilasi, quale nuovo approccio per la terapia dell’ipercolesterolemia familiare monogenica e la prevenzione della patologia coronarica precoce ad essa associata

Questo progetto di ricerca si propone di identificare meccanismi di induzione dell'enzima colesterolo 7 a -idrossilasi (CYP7A1), per sviluppare nuove terapie per l'ipercolesterolemia familiare, una malattia monogenica caratterizzata da elevatissimi livelli di colesterolo nel sangue che causano gravi complicanze cardiovascolari ed infarti anche letali in eta' precoce . L'enzima CYP7A1 controlla la conversione del colesterolo ad acidi biliari, processo che a sua volta rappresenta la principale modalita' di smaltimento del colesterolo stesso. Il nostro obiettivo a lungo termine e' di ideare nuove terapie per l'ipercolesterolemia familiare che agiscono stimolando questo enzima poiche' e' fondamentale ridurre i rischi di gravi complicanze dovute a questa malattia. In studi preliminari abbiamo scoperto che la somministrazione di inibitori delle istone deacetilasi diminuisce drasticamente i livelli di colesterolo nel sangue tramite la stimolazione del gene che codifica l'enzima CYP7A1. In base a questi risultati estremamente promettenti, la nostra ipotesi e' che le istone deacetilasi determinano la repressione del gene CYP7A1 . Il razionale e' quindi che i livelli di colesterolo nel sangue siano legati all'attivita' dell'enzima CYP7A1 e che l'induzione del gene che lo codifica diminuisca i livelli di colesterolo. Per perseguire l'obiettivo della ricerca proposta procederemo con i seguenti scopi specifici: 1) analisi dell'inibizione del gene CYP7A1 e 2) del reclutamento di istone deacetilasi su questo stesso gene; 3) studio dell'effetto di inibitori delle istone deacetilasi sui livelli di colesterolo nel sangue in un modello animale di ipercolesterolemia familiare. Le aspettative di questa ricerca sono di comprendere nuovi aspetti dei meccanismi di repressione del gene che codifica l'enzima colesterolo 7 a -idrossilasi e, soprattutto, di favorire la progettazione di nuove e piu' efficaci terapie per l'ipercolesterolemia familiare sfruttando la migliore conoscenza di questi meccanismi