Dissezione molecolare e funzionale della proteina TMEM65 per la comprensione delle encefalomiopatie mitocondriali

Questo progetto è stato finanziato grazie al Bando Congiunto Fondazione Cariplo e Fondazione Telethon 2022

Le encefalomiopatie di origine mitocondriale colpiscono principalmente in età pediatrica e sono causate da mutazioni in proteine che formano parte di organelli cruciali per la vita cellulare chiamati mitocondri. Una caratteristica unica dei mitocondri è la presenza di un genoma proprio (mtDNA) che permette la sintesi di proteine fondamentali per il loro funzionamento e che rappresentano solo l’1% del totale di proteine mitocondriali. Le rimanenti 99% sono codificate nel genoma presente nel nucleo della cellula. Vista la rilevanza del mtDNA nella sintesi di proteine essenziali per la funzione mitocondriale, è fondamentale che i processi che servono al suo mantenimento, espressione e sintesi siano ben regolati. Recentemente è stato identificato un paziente affetto di encefalomiopatia mitocondriale causata da una mutazione omozigotica nel gene che codifica per la proteina mitocondriale TMEM65. Studi in biopsie di questo paziente hanno evidenziato una perdita di mtDNA e disfunzione mitocondriale. Tuttavia, i meccanismi molecolari alla base di questo fenotipo non sono noti in quanto la funzione di TMEM65 è sconosciuta. I nostri risultati preliminari suggeriscono che TMEM65 possa regolare il flusso funzionale che controlla il mantenimento ed espressione del mtDNA o la sintesi proteica derivante all’interno dei mitocondri. Mediante tecniche biochimiche, molecolari e microscopiche, e grazie anche all'uso di cellule staminali umane e corretti controlli isogenici generati dall'unico paziente finora identificato, questo progetto identificherà la funzione di TMEM65 e come la sua mutazione alteri il processo di differenziamento neuronale, processo che potrebbe essere alla base dell’encefalomiopatia descritta.