Dissezione del meccanismo molecolare responsabile della distrofia facio-scapolo-omerale

La distrofia muscolare facio-scapolo-omerale (FSHD) è una malattia ereditaria trasmessa come carattere autosomico dominante, il cui locus genetico è stato localizzato nella regione 4q35. La sonda p13E-11 identifica una regione genomica contenente una sequenza ripetuta in tandem di 3.3 kb (D4Z4) il cui numero varia da 10 a 100 nei soggetti normali ed è inferiore a 10 nei pazienti affetti da FSHD. Poiché D4Z4 fa parte dell’eterocromatina subtelomerica delle braccia lunghe del cromosoma n.4 e non contiene geni, si è ipotizzato che il numero delle unità ripetute in tandem sia essenziale per il mantenimento della struttura cromatinica. La condensazione della cromatina è un noto meccanismo di regolazione dell’espressione genica e, nel caso della FSHD, la riduzione del numero delle unità ripetute potrebbe modificare la struttura della cromatina e, come conseguenza, i geni localizzati in 4q35 potrebbero essere attivati o repressi in relazione alla loro distanza da D4Z4 e al numero delle unità presenti, per un meccanismo simile all’effetto di posizione. Siamo stati in grado di dimostrare la presenza di un sito di legame di 27 bp all’interno di D4Z4 che interagisce con un fattore nucleare e che attiva in modo specifico la trascrizione. Abbiamo isolato e sequenziato la proteina che interagisce con il sito di legame in D4Z4. Questa risulta essere una proteina coinvolta nell’organizzazione della struttura cromatinica fornendo la prima evidenza diretta sul ruolo di D4Z4 nel controllo dell’espressione genica. La nostra scoperta getta una nuova luce sul meccanismo molecolare implicato nella patogenesi della FSHD e offre nuovi spunti per future ricerche. Il nostro progetto di ricerca è finalizzato alla completa definizione di tale meccanismo. La delucidazione della patofisiologia della FSHD permetterà di sviluppare nuove strategie terapeutiche.