Dall’analisi completa della patogenesi molecolare dell’atrofia girata alla razionalizzazione e ottimizzazione della terapia con vitamina B6

L’atrofia girata della coroide e della retina (GA) è una malattia metabolica rara caratterizzata da uno sbilanciamento della concentrazione plasmaticadell’aminoacido ornitina, un prodotto fondamentale del ciclo dell’urea, che consente l’eliminazione dell’azoto in eccesso nell’organismo. La GA è causata da mutazioni in una proteina del mitocondrio, l’ornitina aminotransferasi (OAT), enzima dipendente dal piridossal 5’-fosfato, che rappresenta la forma biologicamente attiva della vitamina B6.. I meccanismi alla base della malattia non sono ancora chiari e non esiste una specifica strategia terapeutica. Le uniche terapie disponibili prevedono la somministrazione di vitamina B6 in forma di piridossina e/o una dieta priva di arginina. Nonostante il trattamento con piridossina sia ampiamente utilizzato, non è chiaro né quali pazienti possano rispondere a tale terapia né il meccanismo molecolare e cellulare alla base della sua efficacia. Il primo obiettivo di questo progetto è acquisire informazioni circa gli effetti patologici di ciascuna mutazione associata alla GA sulla struttura e sulla funzionalità dell’OAT, e verificare la capacità del trattamento con piridossina nel ripristinare o migliorare la funzionalità delle varianti patogeniche. Inoltre, per ampliare le potenzialità terapeutiche della vitamina B6, verificheremo l’efficacia di altre sue varianti (vitameri) che, pur avendo una diversa struttura svolgono la stessa attività, chiamate piridossale e piridossamina. Per ciascuna di queste sostanze sarà determinata sia l’efficacia sia il dosaggio ottimale. Nel complesso, i risultati ottenuti ci aiuteranno a tracciare un quadro dettagliato dei meccanismi patogenetici della malattia, comprendere meglio i meccanismi di responsività al trattamento con piridossina per creare terapie specifiche in funzione del quadro genetico del paziente, tracciare un protocollo operativo adatto a prevedere la possibile risposta alle terapie di pazienti con mutazioni in OAT che saranno identificate in futuro