Correzione delle disfunzioni delle cellule oligodendrogliali per il trattamento dei difetti cognitivi e dell’epilessia in modelli di microcefalia primaria autosomica recessiva 17 (MCPH17)

La microcefalia primaria autosomica recessiva 17 (MCPH17) è una microcefalia congenita causata da mutazioni nel gene CIT. A seconda della mutazione specifica, i pazienti con MCPH17 mostrano un grado variabile di alterazioni neuroanatomiche e difetti funzionali. I pazienti che raggiungono un’età avanzata sviluppano anche epilessia e disabilità intellettiva. Al momento sono disponibili modelli animali di MCPH17 che riproducono le caratteristiche principali della patologia. Finora, però, la ricerca su MCPH17 si è concentrata esclusivamente sui difetti neuronali associati alle mutazioni del gene CIT. Tuttavia, in studi recenti su modelli murini e pazienti MCPH17, abbiamo osservato alterazioni significative anche in cellule non neuronali, e in particolare negli oligodendrociti (OL), ossia cellule del sistema nervoso con funzione di supporto agli assoni neuronali. Abbiamo dimostrato in topi modello della malattia che le disfunzioni degli OL sono indipendenti dai difetti neuronali e possono contribuire di per sé al difetto cognitivo. Abbiamo anche scoperto che, nonostante non corregga la microcefalia, un trattamento postnatale con un farmaco anti-ossidante è in grado di correggere almeno in parte nel modello animale le disfunzioni degli OL e di ridurre significativamente le manifestazioni epilettiche e i difetti motori. Sulla base di questi risultati, proponiamo una combinazione di approcci sperimentali e farmacologici mirati per correggere le disfunzioni degli OL. Contiamo così di sostenere la maturazione e la funzione dei neuroni e dei circuiti nervosi nei modelli animali di MCPH17, e, possibilmente, di offrire una nuova opzione terapeutica che possa migliorare la qualità della vita di questi pazienti.