Controllo dell’attività elettrica neuronale da parte dei geni T-dark Rnf responsivi a Foxg1

Questo progetto è stato finanziato grazie al Bando Congiunto Fondazione Cariplo e Fondazione Telethon 2022  

Il gene FOXG1 guida lo sviluppo della porzione anteriore del cervello e regola la maturazione e l’attività della corteccia cerebrale. Mutazioni in questo gene portano alla sindrome di FOXG1, caratterizzata da epilessia, autismo e grave compromissione cognitiva. Fra i geni che rispondono a manipolazioni sperimentali di FOXG1, ci sono 14 geni Rnf, scarsamente studiati, ma i cui prodotti hanno la presunta funzione di ubiquitina-proteina ligasi E3, un’attività enzimatica coinvolta nella degradazione e ricambio delle proteine cellulari. I prodotti dei geni Rnf interagiscono con effettori implicati nell’attività elettrica delle cellule nervose e, a sua volta, l'attività elettrica influenza l’attività di tali geni. Sulla base di ciò, prevediamo che i geni Rnf agiscano da mediatori fra la proteina Foxg1 e l'attività elettrica delle cellule nervose. Per verificare questa previsione, prima identificheremo i presunti bersagli degli enzimi E3 di interesse, poi ne determineremo la concentrazione in presenze di elevate o basse quantità di tali enzimi in cellule cerebrali opportunamente manipolate. Quindi controlleremo in casi selezionati che le eventuali differenze di concentrazione originino da un cambio del tasso di degradazione delle corrispondenti proteine. Infine, quantificheremo l'impatto che la manipolazione di specifici geni Rnf codificanti per tali enzimi E3 ha sull’attività elettrica delle cellule nervose. La conferma della nostra ipotesi rafforzerà il modello emergente che vede la proteina Foxg1 a controllo dell'attività dei suoi geni bersaglio a più livelli, un concetto di notevole interesse per l'evoluzione del sistema nervoso centrale. Non da meno, permetterà di identificare nuovi bersagli molecolari trattabili farmacologicamente per mitigare la sindrome di FOXG1.