Caratterizzazione funzionale della proteina mitocondriale CCDC58 e suo ruolo nell’aciduria 3-metilglutaconica di tipo 9

Questo progetto è stato approvato per il finanziamento - è ancora in corso la procedura di attivazione amministrativa 

Questo progetto è stato finanziato grazie al Bando Congiunto Fondazione Cariplo e Fondazione Telethon 2023 

I mitocondri, considerati le “centrali energetiche” delle cellule che producono l'energia necessaria alle loro funzioni vitali, sono strutture intracellulari che ospitano circa 1500 proteine con una vasta gamma di funzioni. All'interno di questi organelli ne vengono sintetizzate solo 13, quindi tutte le altre proteine necessitano di essere importate attraverso sofisticati sistemi di trasporto. Le alterazioni nel meccanismo di importazione delle proteine, dovute a mutazioni in uno o più geni che regolano questo processo, portano all'insorgenza e allo sviluppo di numerosi disturbi mitocondriali. Tra questi, l'aciduria 3-metilglutaconica (3-MGA) di tipo 9 (MGCA9), una rara malattia genetica invalidante caratterizzata da sintomi gravi quali ritardi nello sviluppo e disabilità intellettiva, risulta essere associata a mutazioni nel gene TIMM50, che codifica per una proteina cruciale per l'importazione delle proteine mitocondriali. Con questo progetto vogliamo far luce su un fattore mitocondriale poco studiato, chiamato CCDC58. Abbiamo infatti osservato alti livelli di questa proteina quando il meccanismo di importazione è compromesso dall'inattivazione di TIMM50, e come un eccesso di CCDC58 inneschi drastici difetti mitocondriali, simili a quelli osservati nelle cellule dei pazienti con MGCA9. Inoltre, gli effetti di CCDC58 potrebbero essere correlati alla regolazione di un canale mitocondriale chiamato mPTP, la cui attivazione è cruciale nell'innescare alterazioni mitocondriali e morte cellulare. Pertanto, con questo progetto proponiamo di studiare un nuovo meccanismo che potrebbe essere coinvolto nella patogenesi di MGCA9, basato sul legame tra la proteina sconosciuta CCDC58 e le funzioni del canale mPTP. Inoltre, mPTP potrebbe diventare il target di diversi composti farmacologici, suggerendo così potenziali nuove strategie terapeutiche per il trattamento di MGCA9.