Basi molecolari dell’azione terapeutica del nitroflurbiprofene (HCT1026), un anti-infiammatorio che rilascia nitrossido, nella Distrofia Muscolare: analisi della sruttura e funzionalità dei mitocondri nella rigenerazione e sviluppo muscolare

Una terapia risolutiva per la Distrofia Muscolare di Duchenne non è ancora disponibile. La terapia a base di corticosteroidi, che controllano l'infiammazione e rallentano il decorso della malattia, causa degli effetti collaterali severi con modesti benefici clinici. Noi abbiamo scoperto che una nuova classe di molecole (NCX-compounds) che combinano azioni anti-infiammatorie con le proprietà del nitrossido ha effetto terapeutico in modelli murini di distrofia. Questi farmaci sono somministrabili oralmente, e non hanno gli effetti collaterali degli steroidi, e quindi sono un promettente candidato per una nuova efficace terapia farmacologica della distrofia. Prima di procedere con indagini cliniche è tuttavia necessario ottimizzare i protocolli terapeutici e comprendere in dettaglio le basi molecolari dell’effetto di queste molecole. In esperimenti preliminari abbiamo trovato che gli NCX-compounds esercitano significativi effetti sul riparo e lo sviluppo muscolare sia adulto che embrionale agendo attraverso la regolazione dell’attività e struttura dei mitocondri, i principali generatori di energia nel muscolo. Ci proponiamo di studiare i meccanismi molecolari attraverso cui il nitroflurbiprofene, un NCX-compound, regola la struttura e funzione dei mitocondri e la relazione tra questi eventi e il controllo del riparo e sviluppo muscolare in condizioni fisiologiche e di danno muscolare. Si condurranno esperimenti in vitro e in vivo utilizzando modelli aviari e murini di distrofia ed un topo esprimente DRP-1, una proteina regolata dagli NCX-compound e cruciale nei processi di dinamica morfofunzionale dei mitocondri. Risultati attesi: ci si attende che la definizione delle basi molecolari dell’azione degli NCX-compounds porti alla ottimizzazione della terapia della distrofia basata su queste molecole, aprendo la via ad un loro impiego clinico. Inoltre, ci si attende la definizione di nuovi eventi molecolari che possano divenire bersaglio di nuove efficaci terapie.