Aspetti cellulari e molecolari della Ipercolesterolemia Autosomica Recessiva

L'Ipercolesterolemia Autosomica Recessiva (ARH) è una malattia ereditaria del metabolismo dei lipidi che causa un grave rischio di infarto del miocardio. La sua caratteristica principale è quella di manifestarsi in figli di soggetti clinicamente sani, ma che sono portatori del gene malato. In questa malattia vi è una ridotta cattura epatica delle lipoproteine che trasportano il colesterolo nel sangue (LDL), simile a quella dei pazienti FH omozigoti. Abbiamo dimostrato che i pazienti con ARH presentano un difetto nella attività del recettore per le LDL che è confinato al fegato. Anche se casi di ARH sono stati riportati in altri paesi, la maggior parte di quelli fino ad ora identificati sono stati ritrovati in Sardegna. Il gene coinvolto nella ARH è stato da noi recentemente individuato e alcune mutazioni che causano ARH sono state caratterizzate. Tra queste, due sembrano essere particolarmente frequenti in Sardegna. La valutazione della frequenza dei portatori di queste e di eventuali altre mutazioni nel gene ARH nella popolazione sembra particolarmente importante. Il gene ARH codifica per una proteina che probabilmente facilita l'attività del LDL-R nelle cellule epatiche, ma la cui funzione non è ben definita. Questo progetto multicentrico si propone di: i) identificare nuovi casi di ARH in Sardegna e in Italia; ii) ricercare le mutazioni del gene ARH in questi pazienti ed in altri con ipercolesterolemie geneticamente non definite; iii) stabilire la frequenza in Sardegna dei portatori delle due mutazioni sarde; iv) trovare sistemi per studiare la co-segregazione nelle famiglie con ARH; v) studiare la proteina ARH nei fibroblasti e ed in cellule di epatoma usate come modello di cellule epatiche; vi) comprendere la funzione della proteina ARH e studiare come essa viene regolata. Questo studio fornirà: a) nuove informazioni sull'incidenza e la clinica della ARH; b) nuovi dati sulla biologia della proteina ARH utili per future strategie terapeutiche.