Approccio a “doppio bersaglio” per il trattamento della malattia di Gaucher: nuovi chaperoni farmacologici antiossidanti pH-sensibili – progetto in memoria del Dott. Giovanni Ciana

Questo progetto è stato finanziato grazie al Bando Fall Seed Grant 2022 dall'Associazione Italiana Gaucher.

La malattia di Gaucher è una malattia da accumulo lisosomiale causata da mutazioni nel gene che codifica per la proteina glucocerebrosidasi, un enzima che ha il ruolo di degradare il glucocerebroside, una componente delle membrane cellulari, in glucosio e ceramide. Il mancato funzionamento della glucocerebrosidasi causa un accumulo di glucocerebroside nei lisosomi, organi cellulari coinvolti nell’eliminazione delle sostanze di scarto. Gli chaperoni farmacologici (CP) sono piccole molecole che, se dosate correttamente, sono in grado di legarsi alle proteine mutate e stabilizzarle, ripristinandone la funzione. Obiettivo di questa ricerca è sviluppare e valutare in modelli di studio preclinici nuovi CP a base di triidrossipiperidine N-alchilate pH-sensibili portanti un frammento antiossidante come potenziali agenti a “doppio bersaglio” per il trattamento della malattia di Gaucher. Questi composti sono potenzialmente in grado sia di agire in modo mirato sulla disfunzione enzimatica, modulando l'affinità per la glucocerebrosidasi all'interno dei lisosomi grazie al frammento sensibile al pH, che di ridurre l'elevato stress ossidativo grazie all’associazione con il frammento antiossidante. Le molecole CP possono, inoltre, superare la barriera ematoencefalica e raggiungere il cervello. Potrebbero quindi essere impiegate anche per il trattamento delle forme neuropatiche della malattia.