Approcci genomici integrativi per comprendere la riprogrammazione del destino cellulare umano nello sviluppo e nelle malattie genetiche

L'ultimo decennio è stato caratterizzato da progressi senza precedenti nel campo della genomica descrittiva, aumentando la capacità di mappare finemente le regioni di regolazione e le varianti di sequenza del DNA, che sono responsabili delle differenze fenotipiche tra gli individui e della suscettibilità alle malattie. Le recenti scoperte sul controllo dei programmi di espressione genica hanno avuto un impatto essenziale sulla nostra percezione della cattiva regolazione trascrizionale in condizioni patologiche, poiché molti disturbi diversi sono dovuti a mutazioni nelle sequenze di regolazione e nei loro fattori di trascrizione cognitivi. Infatti, numerose malattie mendeliane sono attribuibili ad alterazioni nei fattori di trascrizione che agiscono al nodo delle reti di regolazione genica, spesso responsabili di sottili cambiamenti nei momenti critici delle decisioni del destino cellulare.
Alcuni fattori di trascrizione con ruoli dominanti nel controllo del destino cellulare sono anche capaci di riprogrammare gli stati cellulari quando sono espressi ectopicamente, trasformando le cellule somatiche in cellule staminali o in nuove identità cellulari e stimolando così nuove direzioni di ricerca nella medicina rigenerativa umana. Tuttavia, la possibilità di sviluppare con successo terapie su misura per il paziente è ancora molto limitata perché le tecnologie di riprogrammazione mancano di una comprensione completa dei processi molecolari coinvolti, e la produzione di cellule richiede la conoscenza dell'esatta combinazione di geni che governano le transizioni dal tipo di cellula di partenza a quello di destinazione. Inoltre, le dinamiche precise attraverso le quali i fattori di trascrizione regolano le decisioni di destino cellulare e in che misura le varianti di sequenza del DNA associate possono determinare effetti patogeni sono ancora largamente sconosciute. Nel nostro laboratorio, portiamo avanti un approccio che combina una vasta gamma di strategie genomiche per far progredire significativamente la nostra comprensione della logica di regolazione che guida il destino cellulare durante la riprogrammazione umana. Il nostro obiettivo finale è quello di migliorare la qualità e la fedeltà di tali strategie per sbloccare il pieno potenziale della riprogrammazione del destino cellulare indotta nelle terapie di medicina rigenerativa.

L’importo “Totale Fondi” indicato per questo progetto rappresenta la quota del finanziamento di Fondazione Telethon alla ricerca dell’istituto Tigem da gennaio 2022 fino all’ultimo anno di bilancio, calcolata in base alle dimensioni del gruppo di ricerca.