Analisi del meccanismo molecolare della distrofia muscolare facio-scapolo-omerale

La distrofia muscolare facio-scapolo-omerale è una malattia neuromuscolare che colpisce una persona ogni 20.000. La malattia e' stata associata a delle sequenze di DNA di dimensioni ridotte presenti all’estremità del braccio lungo del cromosoma 4. Le persone affette da FSHD sono portatrici di un ridotto numero di copie di una sequenza ripetuta, chiamata D4Z4, dovuta a delezione di parte del cromosoma. Infatti, individui sani sono portatori di un numero di copie di questa sequenza che varia tra 11 e 150. E' stato dimostrato che la delezione di sequenze di DNA ripetuto porta i geni vicini a lavorare eccessivamente. Analizzando l’espressione di geni vicini a D4Z4, abbiamo osservato che nei muscoli di pazienti affetti da FSHD tre geni lavorano piu' del normale. E' stata analizzata l’interazione tra la sequenza D4Z4 e le proteine presenti nel nucleo della cellula e abbiamo trovato che una parte di quella sequenza di DNA era necessaria per legare un complesso di proteine che normalmente sopprime l’attività genica. Riteniamo che la riduzione di un numero di copie di D4Z4 sino ad un valore critico riduca il numero di complessi proteici legati e, di conseguenza il controllo sull'attivita' di geni vicini. Questo porta alla iper-attività di geni che possono avere un ruolo causale nella malattia. Si tratta di un meccanismo genetico mai osservato in precedenza. Tuttavia non sappiamo quali geni sovra-espressi siano responsabili dei sintomi della malattia, perché la sovra-espressione avviene solo nel muscolo e che effetti possa avere nei vari muscoli. Per rispondere a tali domande, proponiamo due strategie sperimentali: 1. Comprendere il meccanismo che controlla l’attività genica in 4q35; 2. Studiare gli effetti dell’iper-attività dei geni in 4q35 nei topi. Ci attendiamo che la nostra ricerca fornisca informazioni utili che possano condurre all’individuazione di efficaci terapie.