Grazie al primo bando Telethon dedicato a malattie che si potrebbero definire "orfane di ricerca" finanziati 11 progetti per un valore complessivo di 513 mila euro. Di seguito l'elenco di tutti i ricercatori e dei loro progetti.

Claudio Bruno, Istituto Gaslini di Genova

Ruolo dell’adenosina trifosfato (e-ATP) e dei recettori purinergici nella patogenesi della distrofia muscolare da deficit di alfa-sarcoglicano (LGMD2D)

Scopo del progetto è chiarire i meccanismi patogenetici di una rara forma di distrofia muscolare dei cingoli, la 2D, caratterizzata da debolezza muscolare progressiva, perdita della capacità di camminare e disturbi respiratori che possono condurre a morte precoce. La malattia, per la quale non esiste al momento una terapia specifica, è causata dal deficit di una proteina chiamata α-sarcoglicano, la cui attività metabolica non è ancora del tutto chiara. In questo progetto Bruno si propone di studiare il ruolo di questa proteina e, in particolare, il suo effetto sull’ATP, la “moneta di scambio energetica” delle cellule. Parallelamente, verrà valutato l’effetto di una particolare classi di farmaci nel modello animale della malattia. Questi studi potrebbero avere indirettamente delle ricadute importanti anche sulle altre forme di sarcoglicanopatia e altre distrofie muscolari.

Serena Carra, Università di Modena e Reggio Emilia, Modena

Caratterizzazione della mutazione R7S della proteina HSPB3 e di altre due nuove mutazioni trovate in pazienti affetti da miopatia congenita: comprensione dei meccanismi genetici e molecolari

Obiettivo di questo progetto è approfondire la conoscenza di HSPB3, una proteina normalmente coinvolta nel mantenimento dell’integrità delle cellule muscolari, la cui mutazione è stata recentemente associata allo sviluppo di rare forme di miopatia congenita. Oltre a comprendere meglio il ruolo della proteina nelle malattie a cui è stata finora associata, il progetto potrebbe aiutare a chiarire le origine di altre miopatie dall’origine ancora poco chiara.

Claudia Di Blasi, Istituto Neurologico Carlo Besta di Milano

Valutazione del ruolo patogenetico di una mutazione missenso in una miopatia benigna autosomica dominante con iperCKemia

Obiettivo di questo progetto è studiare il ruolo della calsequestrina 1 (gene CASQ1) nell’insorgenza dell’ipertermia maligna, una rara sindrome di origine genetica dei muscoli scheletrici: chi ne soffre può andare incontro a crisi potenzialmente fatali caratterizzate da un aumento del metabolismo ossidativo e dall’aumento progressivo e incontrollato della temperatura e della contrazione della muscolatura corporea. Oltre a studi su modelli cellulari mirati alla comprensione dei meccanismi biochimici e funzionali della proteina mutata, analisi di tipo genetico saranno condotte tra i membri di tre famiglie italiane che presentano sintomi correlabili all’ipertermia maligna e alterazione nel gene CASQ1, mai associato finora a questa patologia.

Gian Maria Fimia, Istituto nazionale malattie infettive Lazzaro Spallanzani, Roma

È un processo autofagico difettoso la causa della distrofia muscolare dei cingoli 2H?

Obiettivo di questo progetto è chiarire il coinvolgimento in alcune forme di distrofie dei cingoli (LGMD) del meccanismo dell’autofagia, un processo biologico che normalmente le cellule mettono in atto per ripulirsi dalle sostanze tossiche e che in alcune malattie muscolari è stato dimostrato essere alterato. Questa proposta di ricerca nasce da dati sperimentali ottenuti nel laboratorio di Fimia che suggeriscono una possibile correlazione tra il difetto della proteina TRIM32, la cui mutazione è nota causare la LGMD 2H, e la via metabolica che coinvolge Ambra1, una proteina che promuove l’autofagia. Lo studio si allargherà anche al confronto con altre forme di distrofie dei cingoli, come le sarcoglicanopatie (in particolare la LGMD 2E), per verificare se anche in questo caso il meccanismo dell’autofagia sia sregolato e contribuisca alla progressione della malattia. Nel loro insieme, questi approcci sperimentali permetteranno di raccogliere importanti informazioni sul potenziale utilizzo di composti capaci di stimolare o inibire l’autofagia, prevenendo o rallentando la progressione della malattia.

Chiara Fiorillo, Fondazione Stella Maris, Calambrone, Pisa

Analisi della funzione mitocondriale nelle distrofie muscolari da deficit di calpaina-3

Le distrofie muscolari dei cingoli sono un gruppo di patologie muscolari caratterizzate da una progressiva debolezza dei muscoli degli arti. In questo progetto i ricercatori guidati da Chiara Fiorillo si propongono di chiarire meglio il meccanismo patogenetico alla base della forma più comune di distrofia dei cingoli, quella di tipo 2A. Al momento è noto che la malattia dipende da difetti in una proteina chiamata calpaina-3 (per cui questa patologia è anche chiamata calpainopatia), ma i meccanismi non sono ancora chiari. Partendo da dati recenti, che indicano come un deficit di calpaina-3 possa alterare l’attività delle centrali energetiche cellulari (i mitocondri), i ricercatori pisani proveranno anche a testare sulle cellule muscolari dei pazienti gli effetti di sostanze in grado di attivare le attività mitocondriali.

Ferdinando Fiumara, Università di Torino

Nuovi approcci terapeutici guidati dalla strutture proteica per la distrofia muscolare oculofaringea e patologie correlate

La distrofia muscolare oculofaringea è una malattia genetica caratterizzata da debolezza muscolare e compromissione funzionale di alcuni muscoli della faringe, della faccia e degli arti. Con il tempo porta all’abbassamento delle palpebre, paralisi oculare, gravi difficoltà di deglutizione e parola, difficoltà nel muovere gli arti. Per quanto si conosca il gene responsabile, PABPN1, i meccanismi patologici sono ancora poco noti. Si ritiene che la formazione di aggregati della proteina mutata potrebbe avere effetti tossici per la cellula muscolare. La ricerca proposta mira a chiarire questi aspetti e a trovare dei farmaci capaci di bloccare la formazione di questi aggregati per trattare o prevenire i danni alle cellule muscolari indotti dal difetto genetico.

Elisabetta Gazzerro, Istituto Gaslini di Genova

Ricerca di nuovi farmaci per le distroglicanopatie tramite uno screening basato sull'attivazione del promotore del gene LARGE

Obiettivo del progetto è realizzare un sistema di ricerca e selezione di potenziali farmaci per un gruppo di rare malattie genetiche dei muscoli note come distroglicanopatie. Queste malattie sono piuttosto eterogenee sia nelle basi genetiche sia nella manifestazione clinica, che può essere anche molto grave e portare alla morte già nell’infanzia. Dati recenti indicano come, indipendentemente dal difetto genetico iniziale, aumentando i livelli di un particolare enzima chiamato LARGE si possono migliorare le condizioni delle fibre muscolari colpite. In questo studio i ricercatori metteranno a punto un saggio biochimico per misurare l’attivazione di LARGE nelle cellule muscolari, che servirà per valutare l’efficacia di nuove molecole o farmaci già esistenti.

Vittoria Petruzzella, Università di Bari

Identificazione del gene che determina la Distrofia Muscolare dei Cingoli di tipo 1H

Questo progetto mira a individuare, grazie alle più recenti e sofisticate tecniche di sequenziamento del genoma, il difetto genetico responsabile di una nuova forma di distrofia muscolare dei cingoli, quella di tipo 1H. Questa malattia è caratterizzata da una lenta progressione della debolezza dei muscoli prossimali in entrambi gli arti superiori e inferiori ed è stata descritta per la prima volta in quattro generazioni di una famiglia dell’Italia meridionale.

Dorianna Sandonà, Università di Padova

Recupero farmacologico di proteine mal ripiegate: approcci innovativi per la cura di tre patologie muscolari

Obiettivo del progetto è sviluppare una terapia farmacologica che potrebbe essere applicabile a diverse malattie muscolari quali le sarcoglicanopatie (distrofie dei cingoli di tipo 2C, 2D, 2E e 2F), la malattia di Brody, la tachicardia ventricolare polimorfica. Queste patologie hanno in comune il fatto che il difetto genetico comporta un erroneo ripiegamento nello spazio di una specifica proteina che viene riconosciuta come difettosa e prematuramente degradata. Questo priva, di fatto, la cellula della relativa attività anche quando la proteina mutata è potenzialmente funzionante. Sfruttando le conoscenze già acquisite nell’ambito di un’altra malattia genetica dove si è osservato un analogo meccanismo, la fibrosi cistica, il gruppo di ricerca di Dorianna Sandonà verificherà la possibilità di “curare” le proteine mutate attraverso l'uso di molecole (alcune già impiegate in studi clinici) in grado di bloccare la loro degradazione o di aiutare il loro ripiegamento. Questo progetto si configura quindi come un primo passo per la individuazione di nuove terapie farmacologiche atte a curare alcune patologie muscolari rare, per le quali attualmente, né le terapie classiche né quelle più innovative, come la terapia genica, sembrano essere particolarmente efficaci o attuabili.

Gyorgy Szabadkai, Università di Padova

Il ruolo del segnale di calcio nucleare indotto dal inositolo 1,4,5-trisfosafato nello sviluppo della miopatia congenita 'central core'

Obiettivo di questo progetto è studiare il ruolo nello ione calcio in un gruppo di rare miopatie congenite, definite “central core”. Indipendentemente dallo specifico difetto genetico, infatti, queste malattie, attualmente prive di una terapia specifica, sono caratterizzate da anomalie nella struttura delle fibre muscolari e da un’alterazione dei livelli di calcio, un importantissimo “controllore” dell’attività delle cellule muscolari. Confrontando la distribuzione degli ioni calcio all’interno della fibra muscolare e i gli effetti sulla regolazione dell’espressione genica in fibre muscolari sane e malate, i ricercatori si propongono di capire se questo ione possa rappresentare un interessante bersaglio terapeutico.

Giovanni Vazza, Università di Padova

Identificazione del gene responsabile di una nuova forma di miopatia distale

Le miopatie distali sono un gruppo di malattie genetiche caratterizzate da una debolezza muscolare che colpisce progressivamente i muscoli di braccia e gambe. Si tratta di malattie molto eterogenee, basti pensare che se ne conoscono oltre 20 varianti e 14 diversi geni responsabili. Tuttavia, per molte forme non è ancora nota la base molecolare e, di conseguenza, la diagnosi è molto complessa. Scopo di questo progetto è identificare il gene responsabile di una nuova forma di miopatia distale che colpisce principalmente i muscoli delle mani, caratterizzata in una famiglia italiana. I risultati ottenuti contribuiranno a migliorare la qualità della consulenza genetica e il trattamento clinico dei pazienti, evitando diagnosi errate.

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