Growth disorders and genomic imprinting: genetic defects and molecular mechanisms

Alla base della sindrome di Beckwith-Wiedemann (BWS)  e della Sindrome di Silver-Russell (SRS) c'è la deregolazione di geni soggetti ad imprinting genomico. L'imprinting è un meccanismo regolativo in base al quale l'espressione di un gene differisce se l'allele è ereditato dalla madre o dal padre. Questo fenomeno è controllato da modificazioni epigenetiche, cioè da quelle caratteristiche ereditabili dei geni, come la metilazione del DNA, che non sono codificate nella sequenza genomica. I difetti molecolari della maggior parte dei casi di BWS e SRS sono anch’essi di natura epigenetica. La loro causa è in gran parte sconosciuta. Sono anche non ben definiti il rischio di ricorrenza nelle famiglie, il legame con il genotipo (sequenza del DNA) ed una precisa correlazione con il fenotipo. Questo progetto ha contribuito a: a) aumentare la comprensione dei meccanismi molecolari alla base del mantenimento dell’imprinting e dei relativi difetti attraverso lo studio di modelli cellulari e dei casi clinici; b) definire la relazione tra varianti della sequenza del DNA e difetti epigenetici col risultato di definire anche il rischio di ricorrenza familiare nella BWS e SRS; c) identificare diversi nuovi difetti molecolari e definire correlazioni tra mutazioni e caratteristiche cliniche per una più precisa classificazione dei pazienti, corretta prognosi, diagnosi precoce e migliore gestione delle più gravi problematiche dei pazienti BWS e SRS (come i tumori pediatrici nella BWS).