Sindrome di Joubert

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Cos'è e come si manifesta la sindrome di Joubert? 

La sindrome di Joubert è una malattia genetica che interessa principalmente lo sviluppo del cervelletto e del troncoencefalo, due importantissime strutture situate alla base del cervello. La malattia si manifesta già nei primi mesi di vita con ipotonia, ritardo nell’acquisizione delle tappe dello sviluppo, disturbi del pattern respiratorio (che tendono a migliorare con l’età) e movimenti anomali degli occhi. Più avanti, i bambini colpiti possono sviluppare atassia (disturbi dell’equilibrio e della coordinazione) e disabilità intellettiva di grado variabile. In una percentuale variabile di pazienti questo quadro neurologico può associarsi al coinvolgimento di altri organi, quali la retina (con quadri che vanno dalla cecità alla nascita o nel primo anno di vita a varie forme di distrofia retinica al coloboma corio retinico), il rene (con possibile sviluppo di nefronoftisi, una patologia che porta a insufficienza renale nella prima o seconda decade di vita), il fegato (con fibrosi epatica che può dare alterazioni della funzionalità epatica o nei casi più gravi insufficienza epatica e varici esofagee). Può essere presente la polidattilia e altre anomalie scheletriche, mentre anomalie a carico del cuore e di altri organi sono molto più rare. La gravità del quadro clinico è pertanto estremamente variabile, e dipende dal grado di coinvolgimento dei vari organi.

Come si trasmette la sindrome di Joubert? 

La malattia si trasmette quasi sempre con modalità autosomica recessiva (con l’eccezione di OFD1, a trasmissione X-linked): nella maggior parte dei casi, entrambi i genitori sono portatori sani di una mutazione in uno dei geni causativi della malattia, e per ciascuna gravidanza presentano il 25% di probabilità di avere un figlio malato. Ad oggi si conoscono circa 40 geni causativi di sindrome di Joubert, di cui alcuni “geni principali” (CPLANE1, CEP290, AHI1, CC2D2A, TMEM67, KIAA0586, RPGRIP1L) sono responsabili della maggior parte dei casi in cui si raggiunge una diagnosi genetica. Mutazioni nei geni noti sono responsabili del 60-70% dei casi, lasciando ancora circa un terzo dei pazienti senza una diagnosi genetica certa. Oltre alla possibilità che ci siano nuovi geni causativi ancora non identificati, si ipotizza che una percentuale di casi negativi possano essere causati da mutazioni “criptiche” non identificate con le comuni tecniche di screening.

Come avviene la diagnosi della sindrome di Joubert? 

La diagnosi viene formulata a partire dall’osservazione clinica ed è confermata dall’indagine con risonanza magnetica cerebrale, che permette di evidenziare la caratteristica associazione di malformazioni nota come “segno del dente molare”. È possibile inoltre effettuare l’analisi genetica per identificare mutazioni causative nei geni noti, che viene effettuata mediante analisi next-generation-sequencing di un pannello di geni oppure dell’intero esoma. Nelle famiglie in cui sono state identificate mutazioni patogenetiche in un soggetto affetto, è possibile effettuare diagnosi preimpianto o diagnosi prenatale precoce su DNA estratto da villi coriali. Negli altri casi, la diagnosi prenatale è basata sul riscontro ecografico di anomalie fetali, solitamente nel secondo trimestre della gravidanza, confermati eventualmente dalla risonanza magnetica fetale.

Quali sono le possibilità di cura attualmente disponibili per la sindrome di Joubert? 

Non sono attualmente disponibili strategie terapeutiche per questa sindrome plurimalformativa del neurosviluppo; tuttavia, è possibile intervenire con terapie mirate sui singoli sintomi (farmacologiche o di altro tipo, per esempio fisioterapia o terapia educativa), per migliorare le condizioni di vita dei pazienti, e la riabilitazione motoria e cognitiva offre sicuramente risultati interessanti. È fondamentale la diagnosi precoce ed una adeguata gestione terapeutica della nefronoftisi, che permette di ritardare l’insorgenza dell’insufficienza renale e la conseguente necessità di dialisi o trapianto renale. Recentemente, sono stati attivati sperimentazioni di terapia genica per la cura della distrofia retinica, mirati a pazienti portatori di specifiche mutazioni geniche.

Ultimo aggiornamento

17.02.21

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