Sviluppo e neurodegenerazione di cervelletto e midollo spinale sono connessi da un legame mitocondriale: il ruolo di Afg3l2 nella dinamica e metabolismo mitocondriale

AFG3L2 è una proteasi mitocondriale che forma con la proteina ad essa omologa, paraplegina, un complesso chiamato proteasi m-AAA che svolge un ruolo di controllo qualità al livello mitocondriale. Mutazioni a carico del gene che codifica paraplegina causano la Paraplegia Spastica Ereditaria, un malattia neurodegenerativa che colpisce selettivamente i lunghi assoni dei motoneuroni primari. Abbiamo generato topi mutanti nel gene Afg3l2 che non esprimono la proteina funzionante. A differenza del fenotipo ad esordio tardivo osservato nei topi in cui è stata mutata paraplegina, i topi mutanti in Afg3l2 mostrano un fenotipo neurologico molto severo associato a debolezza muscolare, rigidità ed atrofia. Questa sindrome progredisce rapidamente fino a portare alla morte al giorno 15-16. Abbiamo identificato difetti nello sviluppo degli assoni e del cervelletto, con ritardo nella mielinizzazione e nella crescita radiale assonale. Inoltre, abbiamo osservato difetti nella morfologia dei mitocondri a livello dei neuroni, dove le attività dei complessi respiratori I e III risultano ridotte drasticamente. Anche i topi eterozigoti per la mutazione in Afg3l2 presentano un fenotipo neurologico. E’ stata rilevata un’a ridotta capacità motoria con insorgenza a 4 mesi d’età che correla con alterazioni nell’architettura del cervelletto. Questo progetto si pone come obiettivo la comprensione degli eventi molecolari che legano l’attività del complesso m-AAA con lo sviluppo del cervelletto e midollo spinale e con la neurodegenerazione cerebellare. Dati preliminari indirizzano verso lo studio di alcuni processi che coinvolgono la morte cellulare programmata e la dinamica mitocondriale.