Il lisosoma in fisiologia e patologia

Il lisosoma è sempre stato visto come un organello "statico" che svolge funzioni di "manutenzione". Le scoperte del nostro laboratorio hanno dimostrato che il lisosoma è una struttura dinamica, soggetta a una rete di regolazione trascrizionale globale in grado di adattare la funzione lisosomiale in base a stimoli ambientali. Abbiamo identificato il fattore di trascrizione TFEB come il regolatore principale di questo programma trascrizionale (Science 2009, 325(5939):473-7). Abbiamo dimostrato che l'induzione della biogenesi lisosomiale e dell'autofagia tramite TFEB è un potente strumento per promuovere la "clearance" cellulare (Science 2011, 332(6036):1429-33; Dev Cell 2011, 3;21(3):421-30). Nell'ultimo decennio, abbiamo anche contribuito a chiarire i meccanismi con cui l'attivazione di TFEB è modulata. Abbiamo scoperto che la localizzazione subcellulare e l'attività di TFEB sono regolate dalla chinasi mTORC1 attraverso un meccanismo di signaling  lisosoma-nucleo (EMBO J. 2012, 31:1095). Questa via di regolazione permette al lisosoma di rispondere a stimoli ambientali come il digiuno, l'esercizio fisico, le infezioni e una varietà di condizioni di stress. Abbiamo anche identificato un meccanismo di feedback loop attraverso il quale TFEB non è solo un substrato ma anche un regolatore di mTORC1, promuovendo l'espressione delle GTPasi RagC/D (Science 2017, 356(6343):1188-1192). Abbiamo scoperto che nel cancro, questo ciclo di feedback consente l'adattamento cellulare alla disponibilità di nutrienti e sostiene il metabolismo delle cellule tumorali che richiede un maggiore apporto di energia. Più recentemente abbiamo dimostrato che la fosforilazione di TFEB da parte di mTORC1, a differenza dei substrati "canonici" di mTORC1 S6K e 4E-BP1, è regolata attraverso un meccanismo specifico di reclutamento del substrato che è mediato dall'interazione RagGTPase/TFEB. Abbiamo rivelato che questo meccanismo ha un ruolo cruciale nella sindrome di Birt-Hogg-Dubé, una rara sindrome tumorale ereditaria che è causata da mutazioni nella follicolina (FLCN) attivatrice di RagC/D e che TFEB è il principale promotore delle cisti renali e del cancro in questa malattia (Nature 2020, 585:597-602).
Molte domande biologiche rimangono e sono oggetto della nostra ricerca attuale e futura: Quali stimoli e proteine regolano il meccanismo di attivazione substrato-specifico di TFEB? Quali programmi molecolari e metabolici a valle della disregolazione della via di segnalazione mTORC1-TFEB sono fondamentali per lo sviluppo delle malattie umane? Come possiamo indirizzare la via mTORC1-TFEB a fini terapeutici?
Le attuali linee di ricerca stanno cercando di fornire risposte a queste domande utilizzando approcci 'omici', in vitro e in vivo.

L’importo “Totale Fondi” indicato per questo progetto rappresenta la quota del finanziamento di Fondazione Telethon alla ricerca dell’istituto Tigem da gennaio 2022 fino all’ultimo anno di bilancio, calcolata in base alle dimensioni del gruppo di ricerca.