Disfunzione del lisosoma nella patogenesi delle malattie renali

I lisosomi sono il principale compartimento degradativo delle cellule eucariotiche; rappresentano il punto finale di diverse vie endocitiche e del processo autocatabolico noto come autofagia. La loro capacità di degradare una vasta gamma di macromolecole, grazie a un arsenale di diverse idrolasi, permette loro di rimuovere il materiale cellulare tossico e gli organelli danneggiati, spegnere le vie di trasduzione del segnale e riciclare i mattoni delle macromolecole, in particolare gli aminoacidi.  La capacità lisosomiale di recuperare i nutrienti dalla degradazione proteolitica è particolarmente importante per le cellule tumorali, che hanno una maggiore richiesta di energia e generalmente devono crescere e proliferare in microambienti poveri di nutrienti. Oltre alla sua funzione degradativa, il lisosoma ha anche un ruolo cruciale nella regolazione delle vie di segnalazione che controllano l'anabolismo cellulare. In particolare, il lisosoma è l'hub cellulare per la via di segnalazione nutrient-sensing orchestrata dal complesso di chinasi mTORC1, regolatore principale della crescita e del metabolismo cellulare. Mutazioni di diversi attori chiave di questo macchinario lisosomiale sono state implicate nel cancro, mentre le vie oncogene frequentemente mutate, come la via PI3K/AKT o la via MAPK, risultano anche nell'iperattivazione di mTORC1. Inoltre, abbiamo recentemente scoperto che l'eccessiva attivazione dei fattori MiT/TFE, regolatori principali della biogenesi e della funzione del lisosoma, promuove anche l'iperattivazione di mTORC1, che alimenta la crescita di diversi tumori maligni, in particolare il cancro del rene.
Nel nostro laboratorio, siamo interessati ad esaminare come la disfunzione lisosomiale e, in particolare, la deregolazione della segnalazione di mTORC1 possano contribuire alla patogenesi di diverse malattie genetiche caratterizzate da cistogenesi renale e cancro. Anche se le cisti e i tumori renali rappresentano condizioni patologiche distinte, percorsi comuni potrebbero sottolineare entrambe le malattie e noi ipotizziamo che la disfunzione lisosomiale sia altamente implicata in queste manifestazioni renali; quindi il targeting del lisosoma può rappresentare una potente strategia terapeutica.
Nel laboratorio combiniamo la genetica del topo e gli strumenti di biologia cellulare, in particolare la biochimica, l'imaging con immunofluorescenza, la proteomica e la trascrittomica in modelli cellulari e murini, allo scopo di identificare nuovi obiettivi molecolari per il trattamento della cistogenesi renale e del cancro.

L’importo “Totale Fondi” indicato per questo progetto rappresenta la quota del finanziamento di Fondazione Telethon alla ricerca dell’istituto Tigem da gennaio 2022 fino all’ultimo anno di bilancio, calcolata in base alle dimensioni del gruppo di ricerca.