RUOLO DELL'AUTOFAGIA NELLE MALATTIE MUSCOLARI

L'obbiettivo della ricerca

Ricercatore titolare

FRANCESCO CECCONI

Partners

ENRICO SILVIO BERTINI

L'autofagia è un percorso catabolico evolutivamente conservato negli organismi eucarioti che permette alle cellule di eliminare rapidamente strutture indesiderate che vengono a formarsi al loro interno, quali aggregati proteici tossici, organuli danneggiati ed agenti patogeni, quali virus e batteri.

Il meccanismo autofagico procede attraverso la generazione di vescicole a doppia membrana, gli autofagosomi, in grado di trasferire al lisosoma tali porzioni cellulari destinate alla degradazione. L'autofagia è coinvolta nella morte, proliferazione e differenziamento cellulare, e l'attività degradativa sopra descritta è essenziale per la morfogenesi dei tessuti ed, in generale, per la salute umana. Infatti, difetti dell'autofagia sono stati osservati in molte malattie infettive ed autoimmuni, nei tumori ed in disordini neurodegenerative e dell'apparato degradativo cellulare incentrato sul lisosoma. Al contrario, poco è noto sul possibile coinvolgimento dell'autofagia nelle distrofie muscolari e nelle miopatie ereditarie. Risultati recentissimi in modelli animali per la miopatia di Bethlem e la distrofia muscolare congenita di Ullrich, mostrano la persistenza di organuli danneggiati e spontanea morte cellulare (due tipiche caratteristiche di queste patologie muscolari) associata a difetti dell'autofagia. La sua riattivazione mediante una sottoposizione degli animali a dieta ipoproteica è sufficiente a ripristinare la sopravvivenza muscolare e migliorare sensibilmente le manifestazioni patologiche. Mediante questo progetto, caratterizzato da numerosi approcci sperimentali, intendiamo 1) studiare la regolazione dell'autofagia in condizioni fisiologiche e patologiche in modelli cellulari e animali; 2) identificare strategie terapeutiche e molecole innovative che consentano la modulazione dell'autofagia in patologie genetiche muscolari; 3) isolare e caratterizzare difetti dell'autofagia in pazienti di miopatie ereditarie e distrofie muscolari.

Malattie

Studi di base neuromuscolari
Miopatia di Bethlem

L'autofagia è un percorso catabolico evolutivamente conservato negli organismi eucarioti che permette alle cellule di eliminare rapidamente strutture indesiderate che vengono a formarsi al loro interno, quali aggregati proteici tossici, organuli danneggiati ed agenti patogeni, quali virus e batteri.

Pubblicazioni scientifiche

2015 CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
AMBRA1 is able to induce mitophagy via LC3 binding, regardless of PARKIN and p62/SQSTM1
Strappazzon, F; Nazio, F; Corrado, M; Cianfanelli, V; Romagnoli, A; Fimia, GM; Campello, S; Nardacci, R; Piacentini, M; Campanella, M; Cecconi, FCittà: 19 (*)
2015 CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
Oxidative stress and autophagy: the clash between damage and metabolic needs
Filomeni, G; De Zio, D; Cecconi, FCittà: 66 (*)
2015 ACTA NEUROPATHOLOGICA
Collagen VI regulates peripheral nerve regeneration by modulating macrophage recruitment and polarization
Chen, PW; Cescon, M; Zuccolotto, G; Nobbio, L; Colombelli, C; Filaferro, M; Vitale, G; Feltri, ML; Bonaldo, PCittà: 5 (*)
2015 MOLECULAR ONCOLOGY
Autophagy induction impairs migration and invasion by reversing EMT in glioblastoma cells
Catalano, M; D'Alessandro, G; Lepore, F; Corazzari, M; Caldarola, S; Valacca, C; Faienza, F; Esposito, V; Limatola, C; Cecconi, F; Di Bartolomeo, SCittà: 3 (*)
2015 INTERNATIONAL JOURNAL OF DEVELOPMENTAL BIOLOGY
Apaf1 in embryonic development - shaping life by death, and more
2015 EMBO JOURNAL
Unsaturated fatty acids induce non-canonical autophagy
Niso-Santano, M; Malik, SA; Pietrocola, F; Bravo-San Pedro, JM; Marino, G; Cianfanelli, V; Ben-Younes, A; Troncoso, R; Markaki, M; Sica, V; Izzo, V; Chaba, K; Bauvy, C; Dupont, N; Kepp, O; Rockenfeller, P; Wolinski, H; Madeo, F; Lavandero, S; Codogno, P; Città: 6 (*)
2014 DEVELOPMENTAL CELL
AMBRA1 Interplay with Cullin E3 Ubiquitin Ligases Regulates Autophagy Dynamics
Antonioli, M; Albiero, F; Nazio, F; Vescovo, T; Perdomo, AB; Corazzari, M; Marsella, C; Piselli, P; Gretzmeier, C; Dengjel, J; Cecconi, F; Piacentini, M; Fimia, GMCittà: 13 (*)
2014 NEUROBIOLOGY OF AGING
Expression of Ambra1 in mouse brain during physiological and Alzheimer type aging
Sepe, S; Nardacci, R; Fanelli, F; Rosso, P; Bernardi, C; Cecconi, F; Mastroberardino, PG; Piacentini, M; Moreno, SCittà: 4 (*)
2014 PAIN
Schwann cell autophagy counteracts the onset and chronification of neuropathic pain
Marinelli, S; Nazio, F; Tinari, A; Ciarlo, L; D'Amelio, M; Pieroni, L; Vacca, V; Urbani, A; Cecconi, F; Malorni, W; Pavone, FCittà: 4 (*)
2014 JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE-JMM
Skeletal muscle, autophagy, and physical activity: the m,nage A trois of metabolic regulation in health and disease
Vainshtein, A; Grumati, P; Sandri, M; Bonaldo, PCittà: 8 (*)
2014 PLOS ONE
Zebrafish ambra1a and ambra1b Knockdown Impairs Skeletal Muscle Development
Skobo, T; Benato, F; Grumati, P; Meneghetti, G; Cianfanelli, V; Castagnaro, S; Chrisam, M; Di Bartolomeo, S; Bonaldo, P; Cecconi, F; Dalla Valle, LCittà: 2 (*)
2013 ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING
New Insights into the Link Between DNA Damage and Apoptosis
De Zio, D; Cianfanelli, V; Cecconi, FCittà: 1 (*)
2013 CELL CYCLE
mTOR, AMBRA1, and autophagy An intricate relationship
Nazio, F; Cecconi, FCittà: 6 (*)
2013 DISEASE MODELS & MECHANISMS
Cellular and molecular mechanisms of muscle atrophy
Bonaldo, P; Sandri, MCittà: 80 (*)
2013 NEUROMUSCULAR DISORDERS
Centronuclear myopathy related to dynamin 2 mutations: Clinical, morphological, muscle imaging and genetic features of an Italian cohort
Catteruccia, M; Fattori, F; Codemo, V; Ruggiero, L; Maggi, L; Tasca, G; Fiorillo, C; Pane, M; Berardinelli, A; Verardo, M; Bragato, C; Mora, M; Morandi, L; Bruno, C; Santoro, L; Pegoraro, E; Mercuri, E; Bertini, E; DAmico, ACittà: 8 (*)
2013 NATURE CELL BIOLOGY
mTOR inhibits autophagy by controlling ULK1 ubiquitylation, self-association and function through AMBRA1 and TRAF6
Nazio, F; Strappazzon, F; Antonioli, M; Bielli, P; Cianfanelli, V; Bordi, M; Gretzmeier, C; Dengjel, J; Piacentini, M; Fimia, GM; Cecconi, FCittà: 60 (*)
2013 MOL NEURODEGENER
Age-dependent roles of peroxisomes in the hippocampus of a transgenic mouse model of Alzheimers disease
Fanelli, F; Sepe, S; DAmelio, M; Bernardi, C; Cristiano, L; Cimini, A; Cecconi, F; Ceru, MP; Moreno, SCittà: 12 (*)
2013 JOURNAL OF CELL SCIENCE
Misregulation of autophagy and protein degradation systems in myopathies and muscular dystrophies
Sandri, M; Coletto, L; Grumati, P; Bonaldo, PCittà: 9 (*)
2013 NATURE COMMUNICATIONS
Collagen VI regulates satellite cell self-renewal and muscle regeneration
Urciuolo, A; Quarta, M; Morbidoni, V; Gattazzo, F; Molon, S; Grumati, P; Montemurro, F; Tedesco, FS; Blaauw, B; Cossu, G; Vozzi, G; Rando, TA; Bonaldo, PCittà: 25 (*)
2012 CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
Proteolysis of Ambra1 during apoptosis has a role in the inhibition of the autophagic pro-survival response
Pagliarini, V; Wirawan, E; Romagnoli, A; Ciccosanti, F; Lisi, G; Lippens, S; Cecconi, F; Fimia, GM; Vandenabeele, P; Corazzari, M; Piacentini, MCittà: 21 (*)
2012 HUMAN MOLECULAR GENETICS
Reduced cathepsins B and D cause impaired autophagic degradation that can be almost completely restored by overexpression of these two proteases in Sap C-deficient fibroblasts
Tatti, M; Motta, M; Di Bartolomeo, S; Scarpa, S; Cianfanelli, V; Cecconi, F; Salvioli, RCittà: 7 (*)
2012 TRENDS IN NEUROSCIENCES
Caspase-3 in the central nervous system: beyond apoptosis
DAmelio, M; Sheng, M; Cecconi, FCittà: 35 (*)
2012 NATURE CELL BIOLOGY
c-Cbl targets active Src for autophagy
Cecconi, FCittà: 2 (*)
2012 EUROPEAN JOURNAL OF PAEDIATRIC NEUROLOGY
The use of muscle biopsy in the diagnosis of undefined ataxia with cerebellar atrophy in children
Terracciano, A; Renaldo, F; Zanni, G; DAmico, A; Pastore, A; Barresi, S; Valente, EM; Piemonte, F; Tozzi, G; Carrozzo, R; Valeriani, M; Boldrini, R; Mercuri, E; Santorelli, FM; Bertini, ECittà: 8 (*)
2012 MOLECULAR NEUROBIOLOGY
A beta Toxicity in Alzheimer's Disease
Cavallucci, V;DAmelio, M;Cecconi, FCittà: 32 (*)
2012 AUTOPHAGY
Atg5 and Ambra1 differentially modulate neurogenesis in neural stem cells
Vazquez, P; Arroba, AI; Cecconi, F; de la Rosa, EJ; Boya, P; de Pablo, FCittà: 27 (*)
2012 AUTOPHAGY
Stimulation of autophagy by rapamycin protects neurons from remote degeneration after acute focal brain damage
Viscomi, MT; DAmelio, M; Cavallucci, V; Latini, L; Bisicchia, E; Nazio, F; Fanelli, F; Maccarrone, M; Moreno, S; Cecconi, F; Molinari, MCittà: 19 (*)
2012 PLOS ONE
Altered Trabecular Bone Structure and Delayed Cartilage Degeneration in the Knees of Collagen VI Null Mice
Christensen, SE; Coles, JM; Zelenski, NA; Furman, BD; Leddy, HA; Zauscher, S; Bonaldo, P; Guilak, FCittà: 8 (*)
2012 CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
Type 2 transglutaminase is involved in the autophagy-dependent clearance of ubiquitinated proteins
DEletto, M; Farrace, MG; Rossin, F; Strappazzon, F; Di Giacomo, G; Cecconi, F; Melino, G; Sepe, S; Moreno, S; Fimia, GM; Falasca, L; Nardacci, R; Piacentini, MCittà: 11 (*)
2012 EXPERIMENTAL CELL RESEARCH
Non-apoptotic roles for death-related molecules: When mitochondria chose cell fate
Strappazzon, F; Campello, S; Cecconi, FCittà: 7 (*)
2011 AUTOPHAGY
Unleashing the Ambra1-Beclin 1 complex from dynein chains Ulk1 sets Ambra1 free to induce autophagy
Fimia, GM; Di Bartolomeo, S; Piacentini, M; Cecconi, FCittà: 10 (*)
2011 CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
The DNA repair complex Ku70/86 modulates Apaf1 expression upon DNA damage
De Zio, D; Bordi, M; Tino, E; Lanzuolo, C; Ferraro, E; Mora, E; Ciccosanti, F; Fimia, GM; Orlando, V; Cecconi, FCittà: 5 (*)
2011 MATRIX BIOLOGY
Dysfunctional tendon collagen fibrillogenesis in collagen VI null mice
Izu, Y; Ansorge, HL; Zhang, GY; Soslowsky, LJ; Bonaldo, P; Chu, ML; Birk, DECittà: 23 (*)
2011 AUTOPHAGY
Autophagy induction rescues muscular dystrophy
Grumati, P; Coletto, L; Sandri, M; Bonaldo, PCittà: 23 (*)
2011 AUTOPHAGY
Physical exercise stimulates autophagy in normal skeletal muscles but is detrimental for collagen VI-deficient muscles
Grumati, P; Coletto, L; Schiavinato, A; Castagnaro, S; Bertaggia, E; Sandri, M; Bonaldo, PCittà: 40 (*)
2010 TRAFFIC
The role of autophagy during development in higher eukaryotes
Di Bartolomeo, S; Nazio, F; Cecconi, FCittà: 21 (*)
2010 JOURNAL OF CELL BIOLOGY
The dynamic interaction of AMBRA1 with the dynein motor complex regulates mammalian autophagy
Di Bartolomeo, S; Corazzari, M; Nazio, F; Oliverio, S; Lisi, G; Antonioli, M; Pagliarini, V; Matteoni, S; Fuoco, C; Giunta, L; DAmelio, M; Nardacci, R; Romagnoli, A; Piacentini, M; Cecconi, F; Fimia, GMCittà: 110 (*)
2010 NATURE MEDICINE
Autophagy is defective in collagen VI muscular dystrophies, and its reactivation rescues myofiber degeneration
Grumati, P; Coletto, L; Sabatelli, P; Cescon, M; Angelin, A; Bertaggia, E; Blaauw, B; Urciuolo, A; Tiepolo, T; Merlini, L; Maraldi, NM; Bernardi, P; Sandri, M; Bonaldo, PCittà: 126 (*)

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