STUDI STRUTTURALI E FUNZIONALI DEI COMPLESSI PROTEICI CLC COINVOLTI IN MALATTIE GENETICHE

L'obbiettivo della ricerca

Ricercatore principale ALESSANDRA PICOLLO

Il Cloro è l'anione più abbondante nell'organismo umano: è necessario per il metabolismo per la stabilizzazione del potenziale di membrane e per il mantenimento del corretto equilibrio acido-base nei compartimenti cellulari.

Le proteine CLC sono tra i più importanti regolatori del movimento di Cl- attraverso le membrane cellulari. Il genoma umano codifica 9 geni CLC di cui 5 sono Cl-/H+ trasportori e 4 canali del cloro. Quattro di questi CLC si associano con specifiche β-subunità per formare complessi proteici: CLC-Ka and – Kb/Barttin, CLC-7/Ostm1 e CLC-2/GlialCAM. Difetti nei geni che codificano le proteine CLC o le loro subunità sono associati a malatie genetiche. Mutazioni che aboliscono la funzionalità dei canali renali CLC-K e della loro subunità Barttina sono associate alla sindrome di Bartter di tipo III e IV, mentre mutazioni nel complesso lisosomiale CLC-7/Ostm1 causano osteopetrosi, una malattia in cui le ossa diventano estremamente dense. Infine solo recentemente mutazioni nel complesso CLC-2/GlialCAM sono state associate a leucoencefalopatie e edema celebrale. Nonostante il malfuzionamento di questi quattro complessi proteici sia coinvolto in gravi malattie genetiche la conoscenza delle proprietà strutturali e mechanicistiche che caratterizzano i complessi CLC è ancora molto limitata. Lo scopo di questo progetto è di fornire la prima completa descrizione delle interazioni molecolari tra le proteine CLC e le loro subunità e fornire la prima struttura tridimensionale di un complesso CLC. La strategia proposta è mirata a poter essere applicata a tutti e quattro i complessi CLC attraverso una combianzione di tecniche elettrofisiologiche, spettroscopiche e biochimiche. La nostra speranza è quella di ottenere le necessarie infomazioni strutturali e funzionali che ci permettano di capire meglio il ruolo di questi complessi nell'insorgenza delle specifice malattie e di sviluppare e ottimizzare di nuovi farmaci e terapie.

Malattie

Osteopetrosi autosomica recessiva 1
Leucoencefalopatia megaencefalica con cisti subcorticali tipo 1
Bartter tipo 4B, sindrome di

Il Cloro è l'anione più abbondante nell'organismo umano: è necessario per il metabolismo per la stabilizzazione del potenziale di membrane e per il mantenimento del corretto equilibrio acido-base nei compartimenti cellulari.


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